Раскрыт принцип работы обонятельных рецепторов у людей
Розы, ваниль, сигареты или бензин, каждый аромат начинается со свободно плавающих молекул запаха, которые взаимодействуют с рецепторами в носу. Множество таких союзов делает возможным восприятие запахов, которые мы любим, ненавидим или терпим. Поэтому исследователи хотят знать в мельчайших деталях, как обонятельные рецепторы обнаруживают молекулы запаха и реагируют на них.
Однако до сих пор попытки визуализировать то, как работают человеческие обонятельные рецепторы, не имели успеха. Возможно, теперь всё изменится, ведь исследователи сумели определить, каким образом белок обонятельного рецептора в человеческом носу обнаруживает переносимые по воздуху молекулы пропионата, одной из составляющих запаха швейцарского сыра.
Введение
В недавней статье, опубликованной в журнале Nature, группа исследователей описала неуловимую трехмерную структуру одного из обонятельных рецепторов в процессе удерживания «добычи», соединения, которое позволяет ощутить аромат швейцарского сыра.
Описанная структура позволяет лучше понять, как нос и мозг совместно создают из находящихся в воздухе химических веществ запахи, предупреждающие нас о вкусной или гнилой еде, пробуждающие детские воспоминания, помогающие находить себе пару и выполняющие другие важные функции.
Сложность химии, которую обнаруживает нос, делает обоняние особенно трудным для объяснения. Исследователи считают, что человеческий нос обладает примерно 400 типами обонятельных рецепторов, задача которых — обнаруживать гораздо большее количество пахучих «летучих веществ», от трехатомного сероводорода с запахом тухлых яиц до гораздо более крупных молекул мускона. По одной из недавних оценок число возможных соединений, несущих запах, составляет 40 миллиардов.
Поймали с поличным
Обонятельные рецепторы, расположенные на поверхности нейронов в носу, меняют форму, когда захватывают молекулы запаха. Эта реконфигурация побуждает нейроны посылать сигналы в отделы мозга, отвечающие за обработку запахов. Исследователи давно пытались детально рассмотреть, как происходит взаимодействие между рецептором и молекулой запаха.
Исследование, опубликованное в 2021 году, дало им представление об этом процессе у насекомых (на примере прыгающего щетинохвоста), а также указало на способность рецептора распознавать молекулы с расходящимся химическим составом. Однако это открытие мало что рассказывало об обонянии человека, потому что обонятельные рецепторы насекомых работают принципиально иначе.
Обонятельные рецепторы человека принадлежат к огромному семейству белков, известных как рецепторы, связанные с G-белком (GPCR). Эти белки расположены в клеточных мембранах и участвуют в широком спектре физиологических процессов, обнаруживая все виды раздражителей, от света до гормонов.
За последние два десятилетия исследователи определили подробные структуры постоянно растущего числа GPCR, но среди них не было обонятельных рецепторов. Чтобы получить достаточное количество рецепторов для этих исследований, необходимо было производить их в культивируемых клетках. Однако обонятельные рецепторы обычно отказываются созревать должным образом при выращивании вне обонятельных нейронов, их естественной среды обитания.
Чтобы преодолеть эту проблему, учёные начали изучать возможность генетического изменения обонятельных рецепторов, чтобы сделать их более стабильными и облегчить их рост в других клетках.
Хотя эта работа продолжалась, исследователи решили ещё раз попытаться извлечь природный рецептор. Чтобы повысить шансы на успех, они решили использовать рецептор запаха OR51E2, который находится за пределами носа — в кишечнике, почках, простате и других органах. Им удалось получить достаточное количество OR51E2 для изучения. Затем они воздействовали на рецептор молекулой пропионата, короткой жирной кислоты, полученной в результате ферментации.
Для создания подробных изображений сцепленных вместе рецептора и пропионата (союз, благодаря которому срабатывает сенсорный нейрон), учёные использовали криоэлектронную микроскопию — передовую технику визуализации, которая делает снимки быстро замороженных белков.
Команда обнаружила, что OR51E2 захватил пропионат в небольшой «карман». Когда они увеличили «карман», рецептор потерял большую часть своей чувствительности к пропионату и к другой небольшой молекуле, которая обычно активирует его. Измененный рецептор предпочитал более крупные молекулы запаха, а значит, размер и химический состав связывающего кармана рецептор настраивает на обнаружение только узкого набора молекул.
Структурный анализ также обнаружил маленькую гибкую петлю на вершине рецептора, которая, подобно крышке, закрывает «карман», как только молекула запаха связывается внутри него. Эта изменчивая петля может способствовать нашему умению обнаруживать разнообразный химический состав.
Основная логика аромата
У OR51E2 могут быть и другие секреты. Исследователи говорят, что хотя исследование было сосредоточено на «кармане», содержащем пропионат, у рецептора могут быть другие участки связывания для других запахов или для химических сигналов, с которыми он может столкнуться в тканях за пределами носа.
Кроме того, изображения под микроскопом показали только статическую структуру, но эти рецепторы на самом деле являются динамическими. Учёные использовали компьютерное моделирование, чтобы визуализировать, как OR51E2, вероятно, движется, когда не заморожен.
Другие обонятельные рецепторы человека, особенно те, которые тесно связаны с OR51E2 скорее всего функционируют аналогичным образом. Исследователи рассматривают идентификацию функциональной структуры как шаг к пониманию логики, лежащей в основе работы нашего обоняния.
Понятно, что впереди ещё долгий путь. Тем не менее, с большим количеством структур, подобных OR51E2, возможно, удастся открыть биологический чёрный ящик обоняния. Благодаря большему пониманию того, как работает нейронное кодирование обоняния, теперь можно создавать надёжные модели того, какие запахи будут связываться с определёнными рецепторами.
