Хроники подопытного кролика: как тестируют вакцину от SARS-CoV-2
TLDR: я поучаствовал в тестировании вакцины от коронавируса, и теперь рассказываю, как это происходит, перемежая историю с подробностями из жизни вирусов. Тестировал я не российскую вакцину, которая Спутник-V, а китайскую Ad5-nCoV. Глобальный принцип у них один и тот же — вектор на основе аденовируса, но тонкости отличаются.
Кстати, называть SARS-CoV-2 просто коронавирусом не очень корректно, потому что коронавирусов есть несколько штук, например, MERS-CoV, который вызывает MERS, «Ближневосточный респираторный синдром», или SARS-CoV, который вызывает «Тяжёлый острый респираторный синдром», или атипичную пневмонию. Ну и сезонные заболевания ОРВИ тоже вызывают коронавирусы. SARS-CoV-2 похож на всех них, но отличается большей заразностью. Само заболевание, которое он вызывает, называется COVID-19.
А коронавирусы они потому, что под электронным микроскопом шипы (тот самый S-белок) очень напоминает солнечную корону:
Как я попал на тестирование? Просто мне скинули ссылку из телеграм-канала, где была новость о начале тестирования и ссылка на mos.ru. Я подумал, что заполнить анкету и понять, подхожу я или нет, не очень сложно.
После нажатия по кнопке вас перебрасывает на форму с вопросами
Сама форма — это десяток вопросов первичного скрининга о том, сколько вам лет, есть ли хронические заболевания, не болели ли ковидом и не были рядом с заболевшими, а также, не болели ли простудными заболеваниями в последнее время и не вакцинировались от чего-либо в течении последнего полугода. И простуда и вакцинация — безусловный отвод от тестирования, так что те, кто сделал себе прививку от гриппа, в пролете.
Та самая анкета
На самом деле, за этой анкетой, несмотря на надписи, скрывается не только Гам-КОВИД-Вак (она же Спутник-V), но и китайская Ad5-nCoV и вакцина от AstraZeneca. Никакого разделения нет, записи просто падают в общую базу, из которой потом все исследовательские группы берут телефоны добровольцев и звонят им с предложением войти в тестовую группу (или не войти, если вы ответили неправильно).
Мне, например, сначала позвонили из группы с Ad5-nCoV, а через неделю, когда я уже сдал первоначальные тесты, из второй, которая тестирует Спутник-V.
Всего вакцин гораздо больше, около 30 штук, и только 10 добрались до третьей стадии клинических испытаний. Вот они:
Основные подходы и соответствующие им вакцины на последних стадиях клинических испытаний
Первая группа — это просто доставка антител в организм. Это либо плазма уже переболевших, которая снижает тяжесть болезни, либо искусственно созданные антитела (точнее, наборы антител, вот тут и далее по ссылкам подробнее). Минус в том, что иммунитет после этого не вырабатывается.
Вторая — это когда берется вирус, ослабляется или убивается, и вводится в организм. Плюс — достаточно просто (надо только наработать технологию производства вируса) и иммунитет появляется не на один белок, а на все компоненты вируса. Минусы — дороже (например, вакцина от гриппа выращивается в куриных эмбрионах), и есть риск ошибиться в производстве и получить вакцину с живыми вирусами, которые вызовут болезнь.
Третья и четвертая группа заставляет организм вырабатывать нужный белок, на который будут вырабатываться антитела, самостоятельно. Из цели выбирается один или два белка, на выработку антител против которых будет тренироваться организм, из генома выделяется цепочка, которая эти белки кодирует, и она каким-то образом вводится в организм. Дальше все проходит точно так же, как и в случае заражения вирусом — клетки организма начинают вырабатывать белок вируса, правда не весь вирусный набор, а только один.
Третья группа — это про ввод ДНК/РНК напрямую в клетки разными хитрыми способами (химическими и даже электрическими), а четвертая — про использование вируса другого типа, в который добавлена нужная нам генетическая информация.
Та вакцина, о которой эта статья, как раз относится к четвертой группе: это генетически модифицированный вирус, в которой добавлена цепочка ДНК (так как аденовирус это ДНК-вирус), которая отвечает за выработку S-белка.
S-белок — это те самые шипы на поверхности вируса. Если говорить в понятных терминах, то S-белок это такой бекдор к ферменту ACE2, который участвует в регуляции тонуса мышц сосудов (за их расслабление, повышающее просвет сосуда и напряжение, просвет уменьшающее).
Смысл ACE2 в этой цепочке в том, что его активность может изменяться за счет активации/деактивации конкретного гена и за счет изменения экспрессии белка (экспрессия — это когда в клетке собирается белок, и то, сколько его собирается, регулируется разными механизмами) и тем самым регулировать переработку нужных белков — увеличивать или снижать скорость.
Но в целом, изначальная функция ACE2 в контексте SARS-CoV-2 нас не очень волнует: гораздо важнее то, что коронавирус своим S-белком умеет делать так, что ACE2 помогает притянуть оболочку вируса к клетке и слить ее с клеточной стенкой, после чего генетическая информация вируса проникает в клетку.
После того, как вы заполните анкету, вы получаете звонок. В нем вежливый голос спрашивает еще раз основные пункты анкеты (не болели ли вы ковидом, не вакцицинировались ли чем-то другим, не простужались ли), после чего кратко рассказывает о процессе. Если все хорошо, вам предлагают приехать через неделю на осмотр и сдачу анализов. Не проблема, приезжаем:
Универсальное здание:
В том числе и то, что нам надо:
Поднимаемся на верхний этаж, где и находится центр клинических исследований:
Где всех приехавших садят на диванчик, дают в руки вот такой занятный документ и говорят «ознакамливайтесь!».
Кстати, документ написан очень простым языком, очень внятно разобраны почти все вопросы, и в целом, читать его очень приятно и интересно, очень рекомендую: я сделал копию (pdf, google doc) своего документа.
Основные тезисы с дополнительными объяснениями из документа:
⇒ Дизайн исследования классический: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое. Это значит, что вакцина тестируется относительно плацебо, которое гарантированно не создает иммунитета, и что введут конкретному человеку не будет знать ни он, ни врач. Это необходимо для предотвращения влияния информированности человека на результаты: к примеру, группа порадовалась, что ввели вакцину, и дружно пошли гулять, сорвав с себя маски, и часть из них заразилась (вакцина-вакциной, а большая вирусная нагрузка все равно позволит заболеть). И мы уже не можем отделить -10% положительного влияния на заболеваемость вакцины и +50% отрицательного влияния от ощущения безопасности. А если есть контрольная группа, которая получает плацебо, то вычислить становится гораздо проще — процент заболевших, получивших плацебо, это база, относительно которой считается эффективность вакцины.
⇒ Соотношение групп плацебо: вакцина составляет 1:3, т.е. вероятность получить вакцину 75%. Для чего так сделано — не знаю. Возможно, некая попытка дать тестерам больше плюсов от участия. Всего будет участвовать 500 человек, из которых 375 получат вакцину, а 125 — плацебо. Это очень маленькая группа для третьей стадии клинических испытаний, обычно они проходят на тысячах. Например, у Спутника-V третья стадия это 40 000 человек, сравните с протоколом вакцины, про которую эта статья. Вероятно, 500 это некая формальная минимальная группа для одобрения вакцины МЗ РФ для выхода на рынок. ВОЗ рекомендует использовать группу вакцинированных от 15 тысяч человек, и вакцина должна быть снижать заболеваемость более чем на 50%, чтобы признать ее успешной.
⇒ Вакцина уже была исследована в доклинических испытаниях на животных и первых двух стадиях клинических испытаниях на людях. В доклинике это были мыши, морские свинки, хорьки и обезьяны. В клинике — 108 человек на первой стадии и 508 на второй.
Такие исследования означают, что вакцина не вызывает опасных побочек и эффективна в выработке антител.
Насколько эффективна — этот вопрос и должна проверить третья стадия. Правда, с такой группой статистика будет не очень качественной. Третью стадию на больших группах могли бы провести в Китае, но есть нюанс — там очень маленькая частота заражений, поэтому для большой разницы между контрольной и вакцинированной группой потребуется очень большие группы, гораздо больше чем десятки тысяч. Поэтому и тестируют в других странах. Например, в пакистане эту же вакцину тестируют на 40 000 человек в группах 1:1.
⇒ Вакцина тестировалась с дозами 5×1010, 10×1010 и 15×1010 вирусных частиц (50 миллиардов, 100 миллиардов и 150 миллиардов соответственно), было установлено, что даже самая маленькая доза (5×1010 ВЧ) создает такой же уровень антител, как и другие, но с ней процент сильных побочных эффектов значительно ниже (1% вместо 9% у 10×1010), поэтому она и была выбрана для всей третьей стадии клиники.
Надо понимать, что «иммуногенность вакцины» != «иммунитет в популяции». Вакцина может создавать иммунный ответ путем выработки антител, это проверить легко, но совсем не обязательно при этом она будет создавать иммунитет, и совсем не обязательно этот иммунитет будет создаваться у достаточного большого количества людей. Иммуногенность — это unit-тесты, которые проверяет один компонент иммунитета, процесс создания антител. А третья стадия клинических испытаний, проверка на протективность — это интеграционные тесты, которые проверяют, что в достаточной, чтобы по ней можно было судить о популяции, выборке, не только вырабатываются антитела, но и возникает иммунитет против конкретного заболевания. А причин, почему может возникать иммунный ответ, но не возникать иммунитета, множество: начиная от неправильной формы белка, антитела к которому совсем не защищают от вируса и заканчивая такой редкой штукой как ADE (антителозависимое усиление инфекции) — когда выработка антител на вакцину наоборот, ухудшает протекание болезни. Конкретно в случае SARS-CoV-2 это маловероятно, но вариантов, где что-то может пойти не так, масса.
Поэтому до окончания третьей стадии нельзя говорить о том, что вакцина создает иммунитет, только о иммуногенности.
Так что когда в информированном согласии пишут «Данные исследования показали, что вакцина Ad5-nCoV иммуногенна, т.е. способствует формированию иммунитета, обеспечивает хорошую защиту от заражения и безопасна для применения у человека», они очень сильно лукавят, приравнивая иммуногенность к иммунитету.
⇒ Китайская компания «CanSino Biologics Inc.» передала российской компании «НПО Петровакс Фарм» права на клинические исследования, регистрацию и продажу вакцины в России. «НПО Петровакс Фарм» организует клинические исследования за свой счет (по моим оценкам, себестоимость такой радости около 20–40 миллионов). Проводит исследования контрактная исследовательская организация «ОСТ Рус». Естественно, регистрация состоится только в случае успешных клинических исследований.
⇒ Исследование было одобрено МЗ РФ (министерством здравоохранения) и Советом по Этике МЗ РФ, куда входят ученые, эксперты, социологи, политические аналитики и духовные лица. Я так понимаю, после одобрения духовными лицами, надеяться на чипирование 5G нет смысла. Ну, зато вакцина хотя бы ГМО, что не может не радовать.
⇒ Вакцина разработана компанией «CanSino Biologics Inc.» совместно с Пекинским институтом биотехнологий. Вакцина векторная — векторами называются вирусы, которые служат инструментом для доставки генетического кода в клетки. В данном случае был взят человеческий аденовирус Ad5 и модифицирован так, чтобы он, во-первых, не мог размножаться, а во вторых, продуцировал при попадании в клетки S-белок. То, что вирус не может размножаться, означает, что в клетки человека попадут только те вирусы, которые уже есть в вакцине, клетки построят некоторые белки вируса и S-белок коронавируса, и на этом все: репликация дальше не продолжится. Достигается это, кстати, очень интересно.
Как размножается обычный аденовирус, в общем-то, понятно: он попадает в клетку и клетка строит его копии. Теперь, если мы добавим в геном аденовируса ДНК, кодирующую белок другого вируса, то клетка успешно соберет и его. Но вместе с ним соберет и кучу новых вирусов, что не очень хорошо: у нас стоит цель дать человеку иммунитет (или еще что-нибудь) без побочных эффектов, а не заразить его новой болезнью. Тогда, может быть, надо выкинуть ненужную ДНК вируса, нам же не нужны новые вирусы совсем, правильно?
Можно, да. Но возникает другая проблема: тогда непонятно, как в промышленных масштабах делать эту вакцину, если вирус не умеет сам размножаться: обычно его просто размножают на культуре клеток.
Выход был найден таким: давайте выкидывать не все, что относится к вирусу, а какой-нибудь один белок, очень нужный для процесса сборки новых копий вируса. Тогда вирус не сможет построить свои новые копии. Но для размножения вируса в процессе производства вакцины можно добавить в культуру этот нужный белок (сделав его дополнительно другим вирусом отдельно, или добавив вирус в процессе размножения, или вообще модифицировав клетку так, чтобы в ее геноме был ген, кодирующий нужный белок), и тогда вирус сможет размножиться и собраться, в последний раз: в клетках человека ведь этого белка не будет. Изящно.
А вот например в другой вакцине, в «Cпутнике-V» используются не один, а два вируса: Ad5 и Ad26, что должно работать лучше в случае иммунитета на какой-то из этих вирусов (а еще схема с двукратной иммунизацией дает плюс к иммунитету сама по себе).
В нашей вакцине CanSino аденовирус один, и если у вас есть на него иммунитет, то организм быстренько его прибьет, несмотря на безопасность, и иммунитета против SARS-CoV-2 не будет, или будет слабым. В популяции иммунитет от аденовирусов есть, но пока недостаточно исследовано, у какого количества людей он есть, и насколько сильно будет подавлять действие вакцины (кроме того, в разных странах и даже регионах страны иммунитет может сильно отличаться). Иммунитет против вектора может быть быть у 5% процентов, и тогда это не очень критично, потому что их защитит популяционный иммунитет, а может быть у 60% и тогда вакцина лишь снизит накал страстей.
Еще непонятный момент — насколько при вакцинации будет вырабатываться иммунитет против этих двух аденовирусов: даже если эта вакцина сработает хорошо, то не факт, что следующая на том же векторе на окончится пшиком. А это важно, когда появится новое заболевание.
Вакцины ChAd-SARS-CoV-2S и AZD1222 сделаны тоже на аденовирусах, но на штамме Ad36 шимпанзе, к которому у людей иммунитета почти нет, что должно обеспечивать защиту от первого фактора (существующего иммунитета к вектору). Но второй фактор (появившийся иммунитет к вектору) остается в силе.
Если появятся сведения о иммунитете к вектору, то возможно будут какие-то рекомендации касательно того, как вакцинироваться: вроде «проверьте антитела к аденовирусу и в зависимости от результата выбирайте ту или иную вакцину».
Подробнее про разные типы аденовирусов.
Разные вакцины, построенные по одной технологии аденовирусного вектора
⇒ В описываемой в данной статье вакцине (как и в двух других) применяется немодифицированный S-белок коронавируса. Последние исследования говорят о том, что это не самый удачный вариант — достаточно немного изменить конфигурацию белка (подробнее) и он гораздо лучше формирует иммунный ответ, но это выяснилось уже после старта разработки этих вакцин, и смена типа белка означала бы начало разработки с нуля, что в условиях гонки, видимо, было не оправдано.
⇒ Требования к участникам:
• Возраст 18–85, ИМТ 18,5–30 по Кетле
• Отрицательные анализы на вирус и антитела к нему, и на стандартный набор госпитального скрининга (ВИЧ, сифилис, гепатиты)
• Не болел ковидом и не было контакта с лицами им болеющим, а так же признаков ОРВИ в последние 14 дней
• Согласие соблюдать надежные методы контрацепции на протяжении всего исследования (6,5 месяцев), причем презервативы таковыми не считаются. Допускается полное воздержание, стерилизация, презерватив со спермицидом или ОК. В случае беременности (своей или партнера для мужчин), надо обращаться к руководителям исследования.
Последний пункт мне совершенно непонятен. Да, некоторые вирусные векторы могут встраивать полезную нагрузку в геном заражаемой клетки, и если при этом вирус заразит половые клетки, то измененное ДНК сможет передаться по наследству, если удачно подгадать момент. Но так делают векторы, основанные на ретровирусах, а тут аденовирусный вектор.
В дикой природе в ДНК клетки встраивает свою генетическую информацию, например, ВИЧ, причем делает это довольно забавно: у него внутри информация хранится в виде РНК, но он тащит с собой в собранном виде, прям внутри капсида фермент — обратную транскрипазу , которая строит по РНК вируса цепочку ДНК, а потом еще один фермент вируса, интеграза, встраивает код вируса в виде ДНК в геном клетки.
⇒ В ходе тестирования необходимо будет посетить центр 7 раз.
• В первый раз вас осмотрят (давление, температура, пульс, ЭКГ, общий осмотр), расспросят еще раз про не-болел-не-стоял-рядом-не-привлекался, а так же о том, какие препараты принимали, и возьмут анализы — все те, что вы указывали в анкете и отвечали при сборе анамнеза, на всякий случай: «все врут» ©. Если с анализами будет что-то не то — позвонят, и скажут, что вы не подходите. Группы специально набирают с запасом в сотню человек, чтобы была возможность отказаться от любого из участников.
• Во второй — снова возьмут анализы (на этот раз еще добавится анализ на титр антител, с ним будет сравниваться итоговый титр после вакцинации), осмотрят, и если все нормально — введут вакцину. После этого надо будет остаться в центре еще на 2 часа: через 20 минут и через 2 часа вас снова будут осматривать на предмет аллергических реакций. За два дня до этого нельзя принимать обезволивающие и жаропонижающие препараты, все, что может влиять на температуру тела, даже кофеин.
• Третий раз — спустя 2 суток после вакцинации. Стандартный осмотр и забор анализов. В течении этих двух дней вас попросят измерять температуру и рассказывать о любых изменениях в самочувствии.
• Четвертый, пятый и шестой разы — через 7 дней, через 14 и 28 дней, опять обследование и анализы
• И седьмой визит — это спустя 6 месяцев после вакцинации.
Пока вы тут ознакамливаетесь, у меня уже измерили давление и сатурацию:
И взяли анализы:
После чего выдали вот такую книжечку и сказали приходить через пять дней.
Ее предполагается показывать всем врачам, если вдруг к ним попадешь. Хотел проверить, как она действует на полицию с масочными рейдами, но пока не получилось.
Ознакамливаемся дальше.
⇒ После вакцинации на основе аденовируского вектора возможно повышение восприимчивости к заражению ВИЧ. Насколько я понимаю, речь идет о вот этом исследовании в котором пост-фактум анализируя данные заметили увеличение в полтора раза количества заражений ВИЧ в одной из групп. Разница приходила в норму в течении полутора лет. Пока непонятно, чем это вызвано, но вероятность увеличения восприимчивости есть, причем у всех вакцин на основе аденовирусных векторов. Анализы, которые будут браться на последнем приеме, включают в себя в том числе и анализ на ВИЧ, именно для того, чтобы изучить этот эффект больше.
⇒ Всего за исследование будет взято примерно 145 мл крови (больше половины стакана).
⇒ Вознаграждения не предусмотрено (в отличии от первых двух стадий клиники, про которые я видел объявления порядка »135к за месяц стационара»), но есть компенсация на транспорт и питание: 8 000 рублей, которая будет выплачена двумя частями на двух последних приемах.
⇒ Каждый участник застрахован: оплата лечения, 250к в случае вреда здоровью и миллион в случае смерти.
Тем временем, 5 дней прошли, и настало время вакцинироваться. Встав в 7 утра, к 8 я приехал в центр. У меня опять взяли анализы, провели осмотр, просмотрели предыдущие анализы, которые не выявили ничего криминального, и вот он, заветный чемоданчик с вакцинами на сегодня:
Я номер 5, но по факту — первый за сегодня. Очень хочется спать. Но коробочку рассматривать хочется сильнее.
Сам процесс вакцинации был настолько быстрым, что я не успел его даже сфотографировать: воткнули в плечо, нажали на поршень и тут же вытащили. Все, говорят. Иди ждать два часа. Я решил, что глупо терять такую возможность и тут же завалился на диванчик поспать, чем немного напугал медиков: с вами, говорят, все в порядке? Сознание не теряли? Да, говорю, терял. Но по обоюдному согласию с этим самым сознанием. И если не возражаете, я бы продолжил, очень спать хочется, в 7 утра встал.
Два часа спустя я чувствовал себя нормально, поэтому меня отпустили домой, попросив в ближайшие пару недель быть внимательнее в ношении масок и не находиться в людных местах. В общем-то, я и не собирался.
Пластырь — это от взятие анализов. Вакцинация где-то выше и уже почти не видна, только точка осталась
В отличии от тестирования «Спутника» тут все гораздо проще — приложения для сбора данных о самочувствии нет, дневник наблюдений вести не попросили, но я все равно его вел. Впрочем, он был достаточно скучный:
17.05, 13:00: Температура 36,5, ощущений нет
17.05, 18:00: Температура 36,8, ощущений нет
18.05, 11:00: Температура 36,6, легкая припухлость и покраснение в месте инъекции
18.05, 16:00: Температура 36,7, покраснение сохраняется, расстройство пищеварения
18.05, 20:00: Температура 36,7, при касание места инъекции болевые ощущения, подобные синяку. Покраснение и припухлость
19.05, 11:00: Температура 36,5, Головная боль утром, покраснение и болевые ощущения сохраняются
19.05, 16:00: Температура 36,8, головная боль купирована НВПС, покраснение и болевые ощущения сохраняются
19.05, 20:00: Температура 36,7, ничего не изменилось
Местные реакции продолжались примерно дней пять, голова больше не болела, повышения температуры не было. Краснота прошла дней через пять.
На очередном посещении из меня выкачали огромное количество пробирок крови — аж 10 штук.
В прошлый раз было 7
И обеспечив меня замечательным синяком, на которой вместе с дырками от постоянных уколов в вену странно смотрел нарколог на медкомиссии. Ничего не сказал.
Через несколько недель после вакцинации тестируюсь одноразовым комплектом на работе.
Ничего. Кстати, вот как работает такой одноразовый комплект:
В окошко «S», Sample, помещается капля крови. В «B», Base добавляется некоторое количество растворителя, который проходя по впитывающей полоске, растворяет антитела, содержащиеся в крови, и с помощью капиллярного эффекта увлекает их вместе с собой к другому концу полоски. На пути их следования нанесены три химиката в виде линий: одни реагирует на IgM-антитела, другой на IgG, а третий — «С», Control, реагирует на что-то, всегда содержащееся в крови. Он расположен дальше двух других: если уж среагировал он, значит растворитель точно донес все что мог через две других полоски, и если там есть антитела, то они прореагировали и изменили цвет химикатов. А если контрольной полоски не появилось, значит в проведении теста ошибка: или крови мало, или растворителя, и отсутствие двух других полосок ничего не значит.
По такому же принципу работают тесты на беременность, только там проще, в качестве растворителя выступает сама биологическая жидкость.
Ладно, иду сдавать анализы на антитела в Инвитро, интересно же, есть или нет. Да, я знаю, что это немного нарушение протокола испытаний: если я буду знать, что у меня есть антитела, я буду менее ответственно относиться к мерам предосторожности и в итоге повышу вероятность заболеть. Но интересно же!
Нет, нету. Расстраиваюсь: куча времени прошло, антитела гарантированно должны быть, и если ручная тест-система могла ошибиться, то лаборатория вряд ли. Статья, описывающая первый этап клинических испытаний говорит о том, что количество антител «значительно увеличивается» на 14 день и достигает пика на 28, а специфический T-клеточный иммунитет достигает пика на 14 день.
Значит что, мне досталось плацебо? Потом внимательно приглядываюсь к результатам: антитела к чему-чему? Нуклекапсидному белку вируса? А откуда у меня антитела к белку капсида вируса, если у меня они есть только к S-белку?
Если в организм проник вирус, антитела организмом вырабатываются для всех его белков: что сумело к вирусу прилепиться, то и вырабатывается. Но вакцина продуцирует только S-белок, поэтому и антитела вырабатываются только для этого белка. Соответственно, системы, которые определяют антитела, реагирующие на другие белки, кроме S, для определения, есть ли у вас антитела после вакцинации, не годятся.
При следующем визите спрашиваю, где можно найти тестовую систему для S-белка. Меня огорчают, что нигде: она есть в инвитро, но работает не для всех, а только по заказам исследовательских групп. ЖЖ-юзер shvarz подкидывает вот такую ссылку: это собрание всех-всех систем диагностики коронавируса, на первых страницах ПЦР, когда определяется наличие РНК вируса на образцах со слизистых, по сути, проверяется наличие заболевания в текущий момент, на следующих страницах — тесты на антитела. Нахожу ту, которая используется в инвитро
И правда, нуклеокапсидный белок. Ниже есть тест-система на S-белок, помеченная как «Spike», и там еще десяток таких, но мне они недоступны. Так что я по прежнему остаюсь не в полной уверенность, что же у меня, вакцина или плацебо, но по некоторым признакам (например, по явно выраженной местной реакции, которой у части людей не было вообще), можно осторожно заключить, что все-таки вакцина. Но это не точно.
