Предварительный просмотр стандарта Model Hardware Standard27.08.2026 00:00

Genentech: внедрение MHS для лабораторной автоматизации

Вот уже полвека компания Genentech решает самые сложные задачи в области науки и медицины. В 1977 году наши ученые успешно синтезировали соматостатин — пептидный гормон, регулирующий уровень инсулина и глюкагона, гормон роста и функции желудочно-кишечного тракта у людей — в бактериях кишечной палочки (E. coli) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Это доказало, что бактерии можно перепрограммировать в биофабрики для производства лекарств. Вскоре после этого мы синтезировали рекомбинантный человеческий инсулин, который в 1982 году стал первым генно-инженерным терапевтическим средством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). С тех пор наша приверженность фундаментальным исследованиям и заботе о пациентах побуждает нас открывать прорывные методы лечения рака, рассеянного склероза и других сложных заболеваний.

Эта работа требует проведения строгих экспериментов в наших лабораториях по открытию лекарств, часто с использованием крупномасштабных автоматизированных систем, способных выполнять высокопроизводительный скрининг и тестировать множество переменных параллельно. Эти системы состоят из высокоспециализированных лабораторных роботов — ликвид-хендлеров, роботизированных рук, ридеров микропланшетов и т. д., — которые необходимо тщательно калибровать, итеративно тестировать и снабжать сложной логикой программирования для точного проведения экспериментов. В настоящее время настройка таких автоматизированных систем представляет собой ручной и трудоемкий процесс, занимающий недели или даже месяцы, что ограничивает количество научных идей, которые могут протестировать наши исследователи.

Чтобы устранить это узкое место между проектированием эксперимента и автоматизированным выполнением, мы внедрили MHS для лабораторной автоматизации совместно с Anthropic. Эта открытая структура призвана стандартизировать взаимодействие между ИИ и аппаратным обеспечением, позволяя ученым общаться со специализированными лабораторными роботами на естественном языке и избавляя от необходимости писать собственный код для роботов. Наша конечная цель — создать автономные лаборатории, в которых ИИ берет на себя рутинную механическую часть выполнения экспериментов в больших масштабах, чтобы наши ученые могли сосредоточиться на творческих аспектах ускорения поиска лекарств, требующих человеческого суждения, таких как дизайн эксперимента, интерпретация результатов, принятие решений и изобретение новых лабораторных подходов.

Автоматизация анализа BCA в качестве концептуального доказательства

Сначала мы внедрили MHS на крупной роботизированной рабочей станции, созданной на базе ликвид-хендлера. Мы хотели проверить, сможет ли MHS ускорить автоматизацию анализа белка с помощью бицинхониновой кислоты (BCA) — стандартной процедуры, используемой для измерения общей концентрации белка в образце. Процедура задействует три прибора: ликвид-хендлер для точного перенесения жидкостей, роботизированную руку для перемещения лабораторной посуды и ридер микропланшетов для измерения оптического поглощения (то есть того, сколько света поглощает образец на заданной длине волны). Мы развернули MHS на всех трех устройствах, используя Claude для оркестрации протокола и в качестве центрального коммуникационного хаба для оборудования. Все эксперименты проводились в стандартных 96-луночных микропланшетах — базовом элементе автоматизированного лабораторного оборудования.

Анализ BCA связан с работой с жидкостями, обладающими различными физическими свойствами: от простых водных реагентов до вязких пенистых белковых растворов. В нашей установке в качестве надежного белкового стандарта мы использовали сывороточный альбумин быка (BSA) в известных концентрациях. Поскольку эти жидкости ведут себя по-разному под давлением и при течении, пипетирование должно выполняться с чрезвычайной точностью, чтобы гарантировать перенос точного объема раствора. Например, растворы BSA обладают высокой вязкостью и образуют пузырьки при высоких скоростях потока (скорости движения жидкости через наконечник пипетки), что напрямую влияет на точность дозирования раствора в планшет. Практически все автоматизированные научные эксперименты начинаются с оптимизации такой гидродинамики для каждого протокола.

Рабочий процесс автоматизированного эксперимента. Сначала ученый описывает эксперимент для Claude простым языком. Затем Claude планирует и координирует выполнение, опираясь на повторно используемые навыки и базу знаний. Каждая инструкция проходит через MHS, выступающий в роли стандартного интерфейса для каждого устройства. После этого MHS управляет каждым прибором (ликвид-хендлером, роботизированной рукой и ридером микропланшетов) и передает его состояние обратно в Claude. Оранжевым кольцом выделена часть эксперимента, которую Claude выполнял в замкнутом контуре. Он задал скорость потока и перенес подкрашенную жидкость в планшет, отправил планшет по стопке и считал показатели поглощения, затем оценил качество собственного переноса по сравнению с экспертным и скорректировал скорость потока, придя к значениям: вода ≈ 140 мкл/с (0.016) и вязкий BSA ≈ 10 мкл/с (0.181).

В качестве отправной точки мы передали Claude стандартный протокол анализа BCA, чтобы установить базовые показатели, с которыми можно сравнивать улучшения. В этом первом тесте Claude выполнил этапы протокола, но выбрал общие параметры работы с жидкостями с одинаковой скоростью потока как для водных, так и для вязких растворов. Это привело к образованию пузырьков в вязком растворе и, как следствие, к неточному переносу жидкости. Затем мы попросили Claude автономно оптимизировать гидродинамику как для чистой воды, так и для вязких белковых образцов (BSA). Мы передали модели описание эксперимента для оптимизации скорости потока при переносе жидкости, попросив ее изучить определенный нашими экспертами диапазон скоростей потока путем пробных переносов подкрашенной жидкости и считывания показаний поглощения с помощью ридера микропланшетов, чтобы определить оптимальную скорость для каждого типа жидкости. У Claude также был доступ к «истинному» эталонному переносу, выполненному экспертом в том же планшете, и мы попросили модель минимизировать разницу между результатами эксперта и ее собственными. После выполнения переносов Claude вычислил среднеквадратичную ошибку (RMSE), чтобы оценить свою точность (чем меньше, тем лучше, где ноль — идеальный результат; если целью было отмерить 100 микролитров, а было выдано 98, эта погрешность в 2 микролитра учитывалась в оценке).

Claude самостоятельно выполнил эти пробные запуски и проанализировал полученные данные ридера планшетов, чтобы приблизиться к результатам эксперта. Для воды Claude определил, что оптимальная скорость потока составляет ~140 мкл/с (0.016 RMSE); для BSA — 10 мкл/с (0.181 RMSE). Наши эксперты по автоматизации подтвердили, что эти параметры являются разумными для нашей установки. Обычно выполнение такой оптимизации требует от специалиста по автоматизации написания собственной логики программирования для каждого набора параметров и итеративного анализа данных до тех пор, пока не будут найдены верные значения.

Автономное восстановление после ошибок и пределы возможностей текущих моделей ИИ

В ходе эксперимента Claude столкнулся с несколькими неожиданными ошибками, включая сбои захвата наконечников и ошибки определения жидкости, но сумел восстановиться самостоятельно — способностью, которой современные научные приборы в основном не обладают. Тем не менее, эти эксперименты также высветили текущие ограничения моделей ИИ. Несмотря на то, что они превосходны в рассуждениях общего назначения, они по-прежнему испытывают трудности с физическими, химическими и биологическими ограничениями, особенно при устранении неполадок, требующих физической интуиции реального мира.

Примером такого рода ограничений является образование пузырьков при работе с жидкостями. Хотя они могут казаться безобидными, пузырьки порождают целый каскад проблем: если по протоколу требуется аспирировать 40 мкл реагента, но в жидкости есть пузырьки воздуха, фактически перенесенный объем жидкости будет меньше из-за пространства, занимаемого воздухом. Кроме того, датчики уровня жидкости могут вызывать аппаратные ошибки, когда наконечник пипетки натыкается на пену вместо жидкости; пузырьки также искажают оптические показания, которые служат финальным результатом эксперимента.

Ученые Genentech анализируют планшеты на наличие пузырьков.

Когда во время смешивания возникали ошибки времени выполнения, вызванные пузырьками в жидкости, естественной реакцией Claude было просто повторить операцию в той же лунке планшета с теми же параметрами. Но это лишь сильнее взбалтывало жидкость и создавало новые пузырьки. Поскольку Claude еще не понимал лежащую в основе сбоя физику, нам пришлось подсказать ему параметры, позволяющие обращаться с жидкостью более бережно.

Как только Claude получил информацию о том, что код ошибки проистекает из физических пузырьков в жидкости и что для исправления ошибки ему нужно перейти в чистую лунку и уменьшить количество циклов смешивания, он сохранял этот контекст до конца работы. Впоследствии мы зафиксировали эти выводы в виде многоразовых навыков работы с жидкостями для Claude, что позволило ему выбирать разумные параметры по умолчанию для жидкостей с различными физическими свойствами и снизить количество ошибок при обращении с ними. Эти эксперименты подчеркнули те пределы рассуждений, которые мы можем преодолеть, усовершенствовав программный комплекс Claude для лабораторной автоматизации.

На пути к автономным открытиям

Хотя предстоит еще многое сделать для улучшения способности Claude рассуждать о физических лабораторных манипуляциях, это исследование оказалось весьма многообещающим доказательством концепции. Сопоставляя решения Claude с нашей собственной экспертизой в предметной области, мы формируем наборы данных, необходимые для непрерывного улучшения производительности моделей при автоматизации лабораторных экспериментов.

В дальнейшем мы планируем оценивать Claude и MHS с точки зрения координации более масштабных комплексных автономных рабочих процессов в наших лабораториях по открытию лекарств. Наша цель — создать автономный поисковый движок, в котором ученые задают общую биологическую цель, а ИИ-агенты помогают им координировать физический конвейер: генерировать инструкции для оборудования, автономно выполнять эксперименты, запускать анализ в замкнутом цикле и выдавать готовые к скринингу модели и данные скрининга.

Чтобы расширить наш масштаб и влияние, нам потребуется внедрить MHS на дополнительном оборудовании, таком как центрифуги, автоматические инкубаторы, аналитические приборы и датчики. Нам также потребуется настроить агентскую среду так, чтобы она понимала все нюансы работы во всех областях разработки лекарств — от молекул до живых чувствительных клеток. И нам придется интегрировать другие пользовательские модели, которые круглосуточно отслеживают и адаптивно оптимизируют эксперименты на основе данных в реальном времени. Когда ИИ возьмет на себя рутинные задачи обслуживания, контроля качества и экологического мониторинга, наши ученые смогут в большей степени сосредоточиться на высокоуровневом дизайне экспериментов, логических рассуждениях и изобретениях, приближая нас на шаг к ускорению открытия жизненно важных лекарств.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить ученых Genentech, внесших свой вклад в эту работу, в том числе Ануприю Трипати (Anupriya Tripathi), Мэтью Буччи (Matthew Bucci), Джастина Николу (Justin Nicola) и Коринн Гуллексон (Corinne Gullekson).

Лаборатории Бейкера и Пинглая в Университете Вашингтона: внедрение ИИ-агентов в лабораторную практику

Дизайн белков de novo — создание с нуля белков, которые никогда не встречались в природе, — за последние несколько лет находит все более широкое применение в медицине, защите окружающей среды и других областях. Однако этому препятствовали два фактора: стоимость и производительность. В настоящее время разработка такого белка, как PETase (фермент, расщепляющий пластик), может стоить всего 0,01 доллара США. Но тестирование этого белка на лабораторном столе идет медленно и обходится дорого: около 100 долларов и неделя работы на каждый кандидатский образец. Учитывая, что мы тестируем по 1000 кандидатов за раз, затраты накапливаются быстро.

Будучи аспирантом в лабораториях Бейкера и Пинглая в Университете Вашингтона, я работаю над разработкой высокопроизводительных методов, позволяющих снизить стоимость одного эксперимента и значительно увеличить количество белковых структур de novo, которые мы можем скринить одновременно. Но работа в таком масштабе сопряжена со своими издержками. Каждый запускаемый мной цикл — будь то мультиплексный анализ дизайна или кампания активного обучения по изучению активности ферментов — ставит перед одни и те же две задачи: мониторинг состояния и загрузка оборудования. В настоящее время наши приборы стоят в разных углах лаборатории, поэтому я не могу легко оценить ход выполнения работы, не пройдя к каждому из них лично. Когда что-то идет не так посреди процесса — например, ВЭЖХ останавливается из-за ошибки или дозатор дает сбой и портит планшет, — я редко узнаю об этом сразу. К тому моменту, когда я замечаю проблему, могут пройти часы, и экспериментальный образец становится непригодным для использования. Кроме того, у меня есть только по одному экземпляру большинства приборов, поэтому работа одной машины задает темп для всего цикла тестирования, и я трачу часы на загрузку образцов вручную. Эталоном проблемы нехватки ресурсов является этап ПЦР: он обрабатывает только один планшет за раз, и мне приходится менять планшеты каждые 90 минут (из-за чего порой приходится переставлять планшеты в 4 часа утра вместо сна).

Очевидное решение — автоматизация. Но исследовательская лаборатория держится на гибкости, а это как раз то, что традиционная автоматизация обеспечить не может. Типичная фабричная линия может выполнять один протокол 10 000 раз, но моя лаборатория выполняет десятки протоколов в год, половина из которых — новые. Мне приходится пересматривать их на ходу, если выход белка оказывается намного ниже предполагаемого или сборка ДНК завершается неудачно. К тому же мои приборы от разных производителей, и каждый со своим программным обеспечением, форматом данных и драйвером. Объединение их в единую сеть — это задача интеграции, которая занимает от месяцев до лет и может стоить от тысяч до миллионов долларов, что делает ее недоступной для большинства лабораторий. Не существует стандартного рабочего процесса для автоматизации протокола и доступного способа подключения приборов в большинстве академических лабораторий.

Чтобы найти недостойный и простой в реализации обходной путь для обеих проблем, я объединил MHS с ИИ-агентом и провел несколько демонстраций в своей лаборатории. По сути, MHS наделил агента глазами, руками и чувством времени: он мог видеть состояние каждого прибора, запускать их и координировать их совместную работу.

Рисунок 1. Сравнение академической лаборатории, автоматизированной лаборатории и лаборатории на базе MHS. Традиционные лаборатории используют распределенные приборы без централизованного планировщика. Это гибко, но требует больших трудозатрат, а использование ИИ ограничивается обменом сообщениями между человеком и ИИ. Автоматизированные лаборатории объединяют приборы под управлением планировщика для практически автономной работы, однако они дороги и негибки, что делает их недоступными для большинства академических лабораторий, а версии с интегрированным ИИ непрактичны вне демонстраций. Лаборатории на базе MHS планируют работу всех приборов через стандартный интерфейс, позволяя исследователям контролировать, управлять и координировать оборудование; их архитектура, изначально поддерживающая ИИ, также позволяет агентам активно участвовать в экспериментах.

Кейс 1: Удаленное управление лабораторией

Рисунок 2. Мониторинг приборов с помощью MHS. Исследователи могут отслеживать состояние всех подключенных приборов напрямую через панель управления MHS или с помощью ИИ-агента. (слева) Сриншот панели управления MHS; (справа) вывод из Claude Code после подключения к MHS.

До внедрения MHS мне приходилось ходить по лаборатории, чтобы следить за приборами. С MHS приборы передают информацию о своем состоянии на единую панель управления, поэтому я и мои коллеги можем проверять работу всей лаборатории с ноутбука или даже обращаться к ИИ-агенту с мобильного телефона, не заходя внутрь (рисунок 2).

Такой удаленный мониторинг особенно полезен для экспериментов, требующих постоянного внимания. Хорошим примером является количественная ПЦР (кПЦР). кПЦР амплифицирует (то есть копирует) целевую последовательность ДНК посредством повторяющихся циклов нагревания и охлаждения с использованием флуоресцентного репортера, свечение которого усиливается по мере накопления копий. Амплификация ДНК следует S-образной кривой: копирование удваивает мишень в каждом цикле, поэтому сигнал остается плоским, пока его уровень мал, резко возрастает, как только обнаруживается достаточное количество, а затем снова выравнивается в верхней части кривой, поскольку реагенты истощаются и копии перестают удваиваться (плато). Если позволить реакции дойти до этого плато, библиотека ДНК искажается, и я больше не смогу получать точные данные о конечной количественной оценке амплифицированных последовательностей ДНК. Чтобы избежать этого, мне нужно следить за кривой и вовремя останавливать реакцию. Это может занять много часов и требует моего постоянного контроля экрана прибора.

MHS избавляет от этой рутины, отслеживая и анализируя поступающие кривые амплификации и выдавая отчеты в реальном времени. Система определяет шаблон кривой и в нужные моменты спрашивает исследователя, следует ли остановить процесс или продолжить. При получении команды остановки она прекращает реакцию и переводит прибор на следующий этап: удержание при температуре 4 °C, что предотвращает деградацию ДНК и сохраняет ее пригодной для дальнейшей работы (рисунок 3). Благодаря ИИ-агенту и MHS, следящим за кривой, мы теперь можем сосредоточиться на настройке реакций последующего секвенирования на лабораторном столе или на анализе данных обогащения библиотек от других экспериментов в офисе.

Рисунок 3. Использование ИИ-агента для мониторинга и управления экспериментом в реальном времени с помощью MHS. Мы работали с Claude Code над автоматизацией выполнения протокола кПЦР, передавая кривую для каждого цикла в окно чата в реальном времени для проверки. После получения команды остановки система прервала протокол и загрузила протокол удержания температуры. (Все кривые представляют собой реальные изображения из взаимодействия с Claude Code; часть вывода была сокращена.)

Кейс 2: Координация приборов посредством передачи планшетов

Другие эксперименты не требуют мониторинга в реальном времени, но предполагают многократную загрузку образцов в аппарат и их извлечение (например, высокопроизводительная амплификация ДНК, очистка белка и планшетные анализы вроде ИФА). Загрузка образца занимает всего несколько секунд, но каждый запуск длится час или два, поэтому мне приходится возвращаться в лабораторию каждый час только для того, чтобы поменять планшеты.

Стремясь освободить себя от необходимости проводить целый день привязанными к лабораторному столу, мы использовали роборуку с открытым исходным кодом на базе LeRobot, оснащенную MHS, чтобы безопасно координировать загрузку образцов на нескольких приборах. В качестве демонстрации я воспроизвел одну рутинную операцию по передаче планшетов для высокопроизводительного эксперимента. В этом процессе дозатор жидкостей распределяет реактивы по лункам планшета; затем роборука поднимает готовый планшет с рабочей поверхности и устанавливает на его место новый, после чего станция дозирования снова наполняет реагентами свежий планшет. Claude Code управляет обоими приборами и координирует их работу через MHS, запуская каждый шаг только после завершения предыдущего, поэтому приборы никогда не сталкиваются во время передачи планшета.

Рисунок 4. Координация совместной работы нескольких приборов с помощью MHS. Получив команду, Claude Code скоординировал работу роборуки и дозатора жидкостей для завершения эксперимента в правильной последовательности. На протяжении всего процесса приборы не создавали конфликтов друг с другом.

Демонстрация прошла успешно. После завершения дозирования ИИ-агент зафиксировал сигнал окончания работы и примерно через 10 секунд инициировал следующее движение роборуки, приподняв планшет с рабочей платформы. За время многочисленных тестов приборы ни разу не столкнулись: рука никогда не двигалась до окончания дозирования, а дозатор не начинал работу, пока рука не убирала планшет. Тем временем я наблюдал за всем процессом с офисного компьютера, к ничего не касаясь вручную. Передача подобных задач по координации ИИ-агенту в рамках стандартов безопасности, заложенных в MHS, указывает на будущее, в котором агент сможет выполнять множество подобных шагов всю ночь напролет, пока лаборатория работает без участия человека.

Взгляд в будущее

Настройка MHS оказалась быстрее и проще, чем я ожидал, особенно учитывая мой прошлый опыт автоматизации, когда недели уходили на оценку платформ, поиск поддержки у производителей, изучение и написание связующего кода между приборами с последующим отказом от затеи. Подключение шести приборов через MHS заняло менее недели, включая время на написание для них драйверов. После подключения ИИ-агент стал работать с приборами без особых хлопот с моей стороны: он обнаруживал каждое устройство, считывал его статус и вызывал необходимые операции, избавляя меня от необходимости вручную сопровождать интерфейс. Для человека, который годами работал с приборами, неспособными «общаться» друг с другом, это изменило повседневную работу сильнее, чем я предполагал. Время, которое я раньше тратил на наблюдение за кривыми кПЦР, теперь уходит на планирование экспериментов, чтение статей и анализ данных, а иногда просто на дневной сон и часовую прогулку на солнце.

Эти демонстрации пока остаются лишь концептуальными проверками (PoC). Более сложные экспериментальные протоколы потребуют значительной оптимизации для надежной работы, а также интеграции более широких и сложных физических манипуляций. Непрерывная работа агента в течение длительных периодов мониторинга также сопряжена с вычислительными затратами, которые необходимо сопоставлять сэкономленным временем исследователя.

Несмотря на эти нюансы, мы рады продолжать эксперименты с тем, как MHS может помочь нам в проведении полностью автономного цикла «проектирование — создание — тестирование — анализ». Каждый цикл создания или оптимизации белка de novo в настоящее время стопорится на этапах передачи результатов, когда я переношу данные с одного этапа на другой. В будущем, когда MHS предоставит агенту стабильный интерфейс для каждого прибора, этот цикл сможет работать самостоятельно. Я могу представить себе агента, который предлагает набор вариантов дизайна, запускает сборку и анализы, считывает результаты через тот же интерфейс и использует полученные знания для планирования следующего раунда. Лаборатория, способная генерировать собственные научные данные таким образом, цикл за циклом, начинает казаться вполне достижимой даже в рамках академического бюджета.

Благодарности

Мы благодарим рецензента Пушью Кришну, а также Ксандера Балвита, Ребекку Хискотт, Итана Дайера, Конора Келли и Сиддхарта Мишру-Шарму за ценные отзывы. Мы признательны Алек КемЕНИ и Бейли Бове за помощь в настройке MHS. Особая благодарность доктору Сударшану Пинглаю за его вклад, поддержку и руководство при ведении блога, а также доктору Дэвиду Бейкеру за наставничество в моих исследованиях.

Университет Карнеги — Меллон: определение кривых «доза — ответ» с помощью быстрой автоматизации

Сина Баразанде, Арт Банка, Гюн Кайнар, Цзяи Ли, Пенуита Войчик, Карл Кингсфорд, Хосе Луго-Мартинес, Джошуа Кангас

Ключевым компонентом разработки лекарств является определение дозировки. После того как мы определили кандидата в лекарственные препараты, нам нужно понять, какая именно доза необходима для эффективности: слишком большая доза может обойтись слишком дорого или даже оказаться токсичной, а слишком маленькая — неэффективной. Подходящая дозировка обычно определяется в ходе процесса, известного как серийное разведение. Мы начинаем с концентрированного раствора и разбавляем его в одной и той же пропорции каждый раз, используя последнее разведение для приготовления следующего. Например, смешиваем одну часть раствора с девятью частями растворителя, чтобы получить образец, разведенный в 10 раз; берем одну часть этого образца и снова разбавляем его тем же способом, и так далее. Каждое действие снижает концентрацию на фиксированную величину, предоставляя нам ровный, предсказуемый диапазон для тестирования.

Этот процесс отнимает много времени и подвержен ошибкам; как правило, он требует множества итераций для определения правильной максимальной концентрации и соответствующего шага между разведениями. Слишком высокая максимальная концентрация чревата насыщением, что означает достижение предела сигнала и уплощение кривой сверху, из-за чего высокие дозы перестают предоставлять какую-либо полезную информацию об отклике. Слишком малый шаг не охватывает достаточно широкий диапазон, а слишком большой — полностью пропускает переходную область, упуская момент, когда отклик действительно меняется.

При выполнении вручную настройка и проведение серии экспериментов по серийному разведению могут занять недели. И без того обременительный в традиционной разработке лекарств, этот процесс становится еще более непрактичным при высокопроизводительном скрининге в разработке лекарств на базе ИИ, где целью является определение дозировок для многочисленных кандидатов одновременно неудивительно, что эксперименты с серийными разведениями являются главной целью для роботизированной лабораторной автоматизации.

К сожалению, настройка таких автоматизированных экспериментов сама по себе сложна и трудоемка. Она требует координации нескольких единиц экспериментального оборудования в течение нескольких раундов экспериментов для получения пригодной кривой «доза — ответ». Даже при наличии доступа к автоматизированной лаборатории (что само по себе является непростой задачей, учитывая потребность в нескольких совместимых с автоматизацией приборах и дорогом программном обеспечении для интеграции) могут потребоваться недели инженерной работы по автоматизации и разработке протоколов для создания процедуры выполнения этих экспериментов.

Наше решение

MHS позволила нам проводить эти эксперименты примерно в три раза быстрее, предоставив искусственному интеллекту возможность программно управлять несколькими единицами лабораторного оборудования. Наша система объединяет дозатор жидкости CyBio Felix (робот, который перемещает точные объемы жидкости между лунками, пробирками и планшетами), планшетный ридер Varioskan LUX (прибор, измеряющий оптический сигнал, например флуоресценцию, в каждой лунке микропланшета), роботизированную руку для перемещения 96-луночных планшетов и камеры наблюдения с оркестратором под управлением ИИ для автоматического и динамического измерения кривых «доза — ответ».

Каждый из этих компонентов сложен в программном управлении по отдельности, так как требует уникального интерфейса и специфических режимов работы. Инженеру обычно приходится изучать и вручную писать отдельную интеграцию для каждого прибора, прежде чем они смогут работать вместе. Однако с помощью MHS мы смогли разработать драйверы с нуля для каждого из этих приборов, а также уровень оркестрации, который позволяет агенту Claude Opus 4.8 выполнять весь протокол автономно. Это заняло около восьми часов против нескольких недель, которые обычно требуются для настройки, созданной производителем.

Лабораторное оборудование КМУ. (Слева) Дозатор жидкости Analytik Jena CyBio FeliX для автоматизированного дозирования и рабочих процессов переноса жидкостей. (Справа) Мультимодельный планшетный ридер Thermo Scientific Varioskan LUX для измерений абсорбции, флуоресценции и люминесценции на основе микропланшетов.Лабораторное оборудование КМУ (продолжение). Роботизированная рука Thermo Scientific Spinnaker для автоматизированного обращения с микропланшетами и их транспортировки (слева), а также камеры наблюдения, используемые для контроля движения планшетов и работы системы (в центре и справа).96-луночный планшет, организованный по принципу серийного разведения: концентрация постепенно снижается по столбцам от 200 мкг/мл до 0,20 мкг/мл. Это создает широкий, предсказуемый диапазон концентраций, который можно измерить для построения кривой «доза — ответ».

Аппаратное обеспечение, настройка и рабочий процесс

Наша установка использует три компьютера. Первый компьютер управляет роботизированной рукой с помощью программного обеспечения планирования, которое обрабатывает файлы заданий, помещаемые в каталог отправки, вместо использования обычного API. Второй компьютер управляет дозатором жидкости через старый интерфейс сценариев Windows ActiveX/COM, а также камерами наблюдения по USB. Третий компьютер управляет планшетным ридером, который вообще не имеет программного интерфейса, а управляется только через экранный графический интерфейс. MHS преобразует каждый из этих элементов в единый манифест состояний (условий, в которых может находиться система; например, планшет в позиции 3, образец при 25 °C, лунка заполнена) и процедур (операций, которые система может выполнять, таких как аспирация или встряхивание). Благодаря этому модель работает с единым согласованным интерфейсом независимо от того, какой из трех стилей управления компьютером используется в основе.

Сам рабочий процесс идентичен тому, что было до MHS, но теперь он управляется агентом: дозатор жидкости готовит серию разведений, проверка с помощью камеры подтверждает присутствие и правильную ориентацию планшета до того, как будет разрешен какой-либо перенос, рука перемещает планшет в ридер, ридер производит измерение, а модель анализирует полученную кривую и принимает решение о необходимости скорректировать диапазон концентраций и запустить процесс заново или принять результат. Для тестирования мы использовали колориметрический краситель (краситель, интенсивность цвета которого зависит от его концентрации) в качестве замены реального кандидата в лекарственные препараты. Это обеспечило безопасность и наглядность эксперимента, сохранив при этом необходимость принятия тех же решений, которые потребовались бы при реальном тестировании дозовой зависимости.

Интерфейс каждого прибора создает свои трудности. Планировщик роборуки основан на механизме мониторинга каталога, который генерирует два разных файла на каждый отправленный XML-файл; MHS должна сопоставлять их для получения одного чистого результата, как правило, в течение секунды после отправки. Дозатор жидкости поддерживает только COM-скрипты без современного SDK, поэтому каждый пригодный метод приходилось разрабатывать либо на основе документации производителя, либо с помощью агента Claude Opus 4.8, который самостоятельно изучал интерфейс для написания рабочего драйвера. Один цикл дозирования занимает около четырех-пяти минут, а допустимая погрешность дозируемого объема составляет всего 5%, после чего получаемая кривая становится непригодной для использования. Версия программного обеспечения планшетного ридера, которую мы используем, вообще не имеет никакого API, поэтому MHS управляет его графическим интерфейсом точно так же, как это делал бы человек, не имея возможности проверить правильность работы иначе как по изображению на экране.

Раньше человеку приходилось лично контролировать каждый из этих этапов: следить за логом роборуки на предмет сбоев, проверять правильность установки планшета и решать, является ли полученная кривая достаточно информативной для сохранения или же диапазон концентраций требует корректировки и все нужно запускать заново. Теперь MHS и агент берут на себя выполнение всех этих трех задач напрямую и автоматически.

Чего мы добились с помощью MHS

Чтобы убедиться в том, что MHS будет работать безопасно и исправлять ошибки подобно человеку-оператору, мы искусственно смоделировали шесть различных ситуаций: отсутствие планшета, повернутый планшет, занятость ридера, отключенная камера, недоступное устройство и активная аварийная остановка. Система корректно заблокировала все шесть сценариев до того, как какое-либо устройство сдвинулось с места. Затем мы попросили агента запустить эксперимент по серийному разведению для получения приемлемой кривой. Модель оценила полученную кривую, но сочла степень соответствия слишком низкой для принятия (R² < 0,9, что было вызвано насыщением в диапазоне высоких концентраций) и самостоятельно приняла решение убрать планшет и провести повторный запуск на новом планшете со сжатым диапазоном концентраций (максимальная концентрация снижена с 200 мкг/мл до 100 мкг/мл). Второй запуск дал сильную, пригодную для использования кривую (R² > 0,98 с вариацией 3,4 при повторяющихся измерениях) без какого-либо участия человека на любом из этапов.

Запуск 1. Первый эксперимент по серийному разведению тестировал концентрации до 200 мкг/мл. При более высоких концентрациях началось насыщение измерений, то есть сигнал перестал увеличиваться полезным образом. Поскольку из-за этого кривая «доза — ответ» стала менее надежной, система отклонила результат и решила, что диапазон концентраций необходимо скорректировать.Запуск 2. Система автоматически повторила эксперимент с более низкой максимальной концентрацией в 100 мкг/мл. Этот новый диапазон гораздо нагляднее отразил изменение отклика, создав более сильную и надежную кривую «доза — ответ». Улучшенный результат был принят без какого-либо вмешательства человека.

Самым впечатляющим в MHS стала скорость интеграции. Время от готовности необработанного неавтоматизированного оборудования до получения завершенной кривой разведения, включая один автономный повторный запуск, составило восемь часов. Для сравнения, привлечение поставщика для поставки рабочей автоматизированной установки обычно занимает несколько недель. Приборы работают на собственном штатном программном обеспечении как обычно; MHS добавляет сверху уровень оркестрации, не требуя никакого дополнительного программного обеспечения для автоматизации. Интегрировать можно любое устройство, имеющее API, SDK или графический интерфейс. Разработанные для каждого прибора драйверы были стандартизированы и будут опубликованы в открытом доступе, чтобы другие могли использовать их повторно, а не выполнять работу по интеграции с нуля.

Что дальше

Дальнейшая работа в нашей лаборатории будет сосредоточена на валидации системы с реальными кандидатами в лекарственные препараты и замене цветового сигнала красителя на считываемые показатели, отражающие реальные биологические эффекты. Мы также планируем расширить поддержку MHS на такие приборы, как амплификаторы для ПЦР и микроскопы, а также интегрировать агентов на базе MCP с парком оборудования MHS. Мы надеемся сократить время интеграции для каждого прибора, чтобы иметь возможность масштабировать систему для более масштабных рабочих процессов.

Мы также заботимся о том, чтобы эту автоматизацию можно было осуществлять безопасно. Мы планируем добавить новые проверки безопасности, отслеживать оперативность работы инструментов и устройств на протяжении всех экспериментов, а также усовершенствовать наши протоколы относительно того, когда и каким образом требуется одобрение человека для принятия решений с высоким уровнем риска. Мы с нетерпением ждем возможности и дальше исследовать пути ускорения автоматизации наших экспериментов, поскольку MHS помогает нашим исследователям двигаться вперед быстрее и безопаснее.

HHMI Janelia: Использование MHS для ускорения микроскопических исследований

Всего несколько ночей нарушенного сна достаточны для того, чтобы вызвать масштабные нарушения: изменение когнитивных функций, дисрегуляцию метаболизма, ослабление иммунной системы. Если это продолжается достаточно долго, дефицит сна может даже оказаться фатальным. Тем не менее, мы до сих пор до конца не понимаем почему. Отчасти сон так сложно изучать потому, что он не локализован в каком-то одном органе. Поскольку сон — это состояние всего организма, для получения механистического понимания требуется измерение параметров во многих частях тела одновременно.

Микроскопия предлагает способ сделать это. Клетки, спроектированные для экспрессии флуоресцентных сенсоров, испускают свет, сигнализирующий об их активности; микроскопы могут визуализировать эти сигналы с высоким временным и пространственным разрешением, позволяя нам наблюдать за тем, что делают эти клетки. Однако большинство животных слишком велики или непрозрачны для того, чтобы такая визуализация работала по всему телу. Поэтому в своей работе я использую молодых рыбок данио-рерио. Этот модельный организм популярен благодаря своему малому размеру и прозрачности, а его органы и многие аспекты физиологии сна схожи с млекопитающими, включая человека.

Эти свойства в сочетании с разработанным мной экспериментальным подходом под названием WHOLISTIC imaging позволяют нам использовать двухфотонную микроскопию для регистрации клеточной активности во всем мозге и теле живой рыбки данио. Вместо того чтобы делать снимки изолированных тканей, мы можем наблюдать, как клетки и органы реагируют и взаимодействуют от момента к моменту по всему организму, что дает нам лучшее понимание клеточных участников и лежащих в основе физиологических процессов механизмов.

WHOLISTIC-визуализация клеточной активности во всем теле личинки данио-рерио через семь дней после оплодотворения. Проекция максимальной интенсивности по всему объему молодой рыбки, экспрессирующей кальциевый индикатор GCaMP7f во всех клетках, визуализированная с помощью специализированного мезоскопа — двухфотонного микроскопа с большим полем зрения. Флуоресцентные всплески отражают внутриклеточный кальций, являющийся суррогатным маркером клеточной активности, и видны одновременно в головном мозге, спинном мозге, сердце, кишечнике и периферических тканях.

Управление и координация устройств через единый интерфейс

Приборы, необходимые для проведения моих экспериментов, занимают целую комнату. Как это часто бывает во многих передовых установках микроскопии, моя установка собрана из множества компонентов, каждый из которых был куплен отдельно у разных производителей и соединен вручную: мощные фемтосекундные лазеры; быстрые гальванометрические зеркала, которые перемещают лазерный луч микроскопа по образцу; сверхчувствительные фотоумножительные детекторы, собирающие возвращающийся свет; и два точных трансляционных столика, которые позиционируют рыбку относительно держателя образца, а держатель образца — относительно микроскопа.

Эти устройства должны работать по жесткому общему расписанию: лазер должен стробироваться синхронно с зеркалами, сканирующими его, а столик должен компенсировать перемещения животного или смещение образца из фокальной плоскости. Однако эти устройства не были созданы для совместной работы. Каждое из них поставляется со своим собственным управляющим ПО от производителя без общего интерфейса. Они часто работают и на разных языках программирования: детекторы — на MATLAB, камеры — на Python, электрофизиология — на C#. Величина, отслеживаемая одной программой, например положение столика, остается неизвестной для других. И тем не менее, устройствам необходимо общаться — например, каждому столику нужно знать положение другого, чтобы система знала абсолютное положение образца.

Следствием этой несовместимости является то, что я трачу много времени на то, чтобы заставить устройства общаться друг с другом, пишу заказной код для сопряжения двух программ — или, в некоторых случаях, прибегаю к добавлению еще одного устройства, платы цифрового сбора данных (DAQ), которая физически маршрутизирует и преобразует электрические сигналы, чтобы устройства могли взаимодействовать. После того как все подключено, мне все равно приходится запускать семь программ в строгом порядке только для того, чтобы начать эксперимент, — это чреватый ошибками процесс, в котором ошибка в порядке запуска может стоить всей сессии.

MHS заменяет эти соединения «точка-точка» единым интерфейсом. Теперь каждое устройство описывается и подключается один раз, а его переменные, элементы управления и значения датчиков записываются в единый словарь, хранящийся в разделяемой памяти (shared memory) — области памяти компьютера, к которой операционная система предоставляет доступ множеству программ.

Преимущество заключается в том, что затраты на интеграцию оборудования перестают масштабироваться вместе с количеством устройств. До появления MHS интеграция нового оборудования в систему была многодневным проектом. Однако после внедрения системы, когда я добавляла новую камеру для визуализации лазерного луча, у меня ушло всего несколько минут, и я смогла бесшовно передавать выходные данные камеры — положение луча — обратно на зеркала, управляющие лучем, что позволило мне точнее его выравнивать. Запуск эксперимента теперь сводится к одному клику на панели управления MHS вместо семи отдельных шагов.

Выравнивание пучка с помощью MHS. Данные с камеры лазерного луча передаются через словарь состояний MHS. Цифровая мишень (белый крест) может быть добавлена для облегчения юстировки, а луч может быть точно отцентрирован вручную или с помощью моторизованных зеркал, управляемых агентом.

Количественный мониторинг и онлайн-анализ

Даже после того, как аппаратная часть подключена, мне все еще нужно проводить множество проверок и регулировок параметров до и во время экспериментов, чтобы гарантировать получение высококачественных данных. Это включает в себя мониторинг здоровья рыбки, контроль фокусировки камеры на сердце для измерения вариабельности сердечного ритма, а также оценку качества флуоресцентного изображения, чтобы убедиться, что записываемые клетки видны с высоким разрешением. Каждая проверка связана с вычислением производной величины из одного многочисленных потоков данных, производимых установкой, таких как отношение сигнал/шум флуоресцентных данных или частота сердечных сокращений рыбки.

Раньше такой количественный мониторинг был трудоемким, так как каждый поток данных собирался отдельной программой, а значения, удерживаемые каждой программой в памяти, не могли быть легко прочитаны никакой другой программой во время записи. До появления MHS у меня было три варианта, и ни один из них не был оптимальным. Во-первых, я могла собирать данные и анализировать их позже, итеративно подбирая параметры между запусками после их сохранения на диск. Но это занимало часы и иногда заканчивалось обнаружением того, что запись непригодна к использованию. Во-вторых, я могла оценивать данные на глаз в просмотрщике производителя. Это было быстро, но давало лишь общее впечатление, а не точное измерение, которое можно сравнить между запусками. В-третьих, я могла встраивать код анализа в программу, выполняющую запись. Но это было сложно, так как код приходилось переписывать для каждой программы, генерирующей поток данных. Отображение потоков данных было столь же трудоемким, поскольку каждому приложению требовался собственный специализированный просмотрщик, написанный на том языке, который использовала записывающая программа.

MHS объединила этот фрагментированный процесс и избавила от необходимости переписывать код для каждой программы. С MHS каждый поток данных сохраняется в разделяемой памяти в словаре состояний MHS в документированном формате, который читается любым процессом, подключенным к нему. Поскольку каждый поток данных представлен одинаково, код анализа или визуализации теперь может быть повторно использован для разных устройств и написан на любом языке.

Это позволило мне написать модульный фреймворк онлайн-анализа, который проводит данные через цепочку этапов обработки: данные поступают из слота (записи в словаре состояний MHS), проходят через повторно используемые трансформации (операции над данными), а результат записывается обратно в другой слот или на диск. Для визуализации я написала набор просмотрщиков — по одному на тип данных, а не на каждое устройство — для изображений, временных рядов, спектров и т. д. Теперь любой поток данных можно просматривать непосредственно во время его получения, и мне не нужно переписывать никакой код для инспекции нового потока. Когда меня заинтересовало, как меняется частота сердечных сокращений рыбки данио в течение цикла сон-бодрствование, я смогла добавить трансформацию для вычисления спектрального состава сердечной активности, записанной камерой, чтобы оценить пульс; затем я могла использовать этот же код повторно для вычисления спектра одновременной нейронной активности, полученной другим устройством и на другом языке. Теперь усилия аккумулируются в одной кодовой базе, а не распыляются на каждую отдельную единицу оборудования.

Онлайн-отслеживание и прогнозирование сердцебиения с помощью MHS. Данные с камеры, снимающей вентральную сторону животного, передаются через MHS, где их можно отслеживать с помощью универсального просмотрщика слотов массива MHS. Попадая в словарь состояний MHS, данные мгновенно становятся доступными для других процессов, позволяя проводить онлайн-идентификацию сердца и отслеживание сердечной активности в реальном времени (синяя кривая). Другой процесс подгоняет прогнозную модель, обеспечивая стимуляцию с фазовой автоподстройкой (оранжевая кривая).

Проведение более интеллектуальных экспериментов с помощью агентов

Эксперименты всегда связаны с компромиссами. Например, в визуализации мне приходится жертвовать скоростью ради охвата: я могу быстро сканировать одну плоскость — тонкий оптический срез через мозг — или много плоскостей, чтобы охватить большую часть мозга, но медленно. Поиск клеток с интересующей меня колебательной активностью требует охвата, но измерение этой активности требует скорости.

Сегодня большинство экспериментов носят баллистический характер: я выбираю один набор настроек в начале, одно условие и запускаю процесс. Поэтому мне приходится выбирать точку на этом компромиссе еще до того, как данные подскажут мне, какая точка на самом деле нужна. Эксперименты длятся часами, поэтому оставаться у установки все это время непрактично, а биология слишком изменчива и хаотична, чтобы простой детерминированный алгоритм мог выполнить поиск за меня. В идеале мне не пришлось бы выбирать между тем и другим; я могла бы вести широкий поиск, находить популяцию клеток с интересующей меня колебательной активностью, а затем осуществлять выборку из этой конкретной области достаточно быстро, чтобы разрешить фазовые отношения между клетками.

Агентная микроскопия — очевидный путь к этому: позволить агенту определить интересующую область и приблизить ее. Но исторически это было проще сказать, чем сделать. Самое трудное — не заставить агента итеративно писать код анализа, чтобы понять, куда приближать; самое трудное — заставить его надежно управлять установкой, где команды двигают реальное оборудование, а сбой означает разбитый объектив или потерю агентом тех нескольких часов, в течение которых подготовка образца сохраняет свои свойства, несмотря на особенности дюжины программ от разных производителей.

Здесь MHS показала себя особенно полезной. Когда состояние всей установки находится в общем стандартизированном словаре, агенты могут читать и записывать любую переменную через единый интерфейс вместо семи API производителей, что исключает сбои, характерные для каждого из них. Я написала простую обвязку (harness), которая сделала мою установку доступной для работы агента на базе ИИ. Основной детерминированный цикл итерирует между получением данных и анализом, и каждый результат подпитывает следующее решение. Агент подключается в точках принятия решений, выбирая параметры получения (например, какую область визуализировать) и алгоритмы анализа в режиме онлайн и офлайн в соответствии с заданными пользователем целями. А поскольку MHS накладывает аппаратные ограничения безопасности, мне не нужно беспокоиться о том, что агент случайно использует избыточную мощность лазера, что создает риск обесцвечивания флуоресцентных молекул и деградации образца. Я все еще совершенствую этот фреймворк и контролирую эксперименты, но он уже позволил мне обнаружить популяцию осциллирующих клеток, которую фиксированные настройки пропустили бы, поэтому мне требуется меньше повторных запусков и меньше подопытных животных для получения того же объема пригодных для анализа записей.

В дальнейшем я хочу понять, как эти колебания в головном мозге способствуют сну и бодрствованию, чтобы мы с коллегами могли определить мишени для препаратов, обеспечивающих восстанавливающий сон, а не просто седативный эффект. Для этого требуется составить карту того, какие клетки связаны с колебаниями, а затем провести эксперименты с возмущениями (пертурбациями), синхронизированные по фазе с этими колебаниями, чтобы раскрыть механизм, с помощью которого эти клетки формируют глобальное состояние мозга. Для этого необходимо подгонять модели под активность тысяч клеток по мере поступления данных, а затем запускать световую активацию специфических нейронов — метод, называемый оптогенетикой — прямо во время записи.

Подобные эксперименты с обратной связью сложны из-за необходимости координировать множество устройств на высокой скорости на установке, собранной из «железа» разных производителей, которые не имеют общего низколатентного интерфейса. MHS обеспечивает скорость и адаптируемость, оставаясь при этом понятной как для людей, так и для агентов. Она не устраняет компромиссы, присущие визуализации клеточной активности — такие как скорость против охвата или яркость сигнала против длительности его сохранения, поскольку они задаются физикой. Но она меняет то, как быстро я могу исследовать пространство параметров, находить нужный набор и итеративно перебирать экспериментальные условия и гипотезы. С MHS я с нетерпением жду дня, когда управление оборудованием перестанет ограничивать вопросы, которые я могу задать.

Онлайн-мониторинг нейронной активности с помощью MHS. Данные с двухфотонного микроскопа, визуализирующего задний мозг рыбки, передаются в MHS, что делает их мгновенно доступными для других процессов. Исследователь может определять области интереса для мониторинга активности в реальном времени (верхний график: мышцы; нижний график: популяция нейронов), которая затем передается обратно в слот MHS для последующей обработки.

Проект Виржини Рюттен — лишь один из немногих проектов в Janelia, в которых используется MHS. Другая команда под руководством Арко Баста (Arco Bast) из лаборатории Спрустона (Spruston lab) визуализирует нейроны и их дендриты глубоко в мозге живых мышей по мере того, как те учатся ориентироваться в виртуальной среде, наблюдая за формированием воспоминаний в реальном времени. MHS выросла из идеи Арко поместить состояние всей установки в стандартизированный словарь в разделяемой памяти, и его кастомный микроскоп стал первой установкой, запущенной на ее основе. Каждый лазер, зеркало и датчик в его установке доступны через MHS, поэтому Claude может выравнивать лучи, настраивать оптику и сверять собственные результаты с датчиками, превращая полдня ручной настройки в один единственный шаг. Другая команда, со-руководителями которой являются Магдалена Шнайдер (Magdalena Schneider) и Хари Шрофф (Hari Shroff), использует MHS для реализации агентного управления световым микроскопом (light-sheet microscope). Это позволяет Claude действовать в качестве координатора, принимая решения в реальном времени о том, как визуализировать развивающиеся эмбрионы C. elegans и как балансировать между конкурирующими параметрами визуализации. Во всех проектах MHS помогла исследователям сократить время интеграции и сделала возможным управление со стороны ИИ-агентов сложными комбинациями приборов, средств визуализации и анализа данных, прокладывая путь к более быстрым открытиям в самых разных областях.

QuEra Computing: Использование MHS для стабилизации квантового лазера

Перспективы квантовых вычислений заключаются в их способности использовать свойства квантовой механики для выполнения вычислений, недоступных даже для крупнейших суперкомпьютеров. Подход QuEra на основе нейтральных атомов использует естественную квантовую механику, наблюдаемую в отдельном атоме, в качестве основы для этих вычислений. Почти все аспекты управления, работы и считывания данных с этих атомных кубитов — квантовых битов, хранящих информацию компьютера — осуществляются посредством контролируемого взаимодействия лазера с атомами.

Для этого каждый лазер должен удерживать свой цвет (свою частоту, измеряемую в герцах) с поразительной точностью, примерно один к триллиону. Это эквивалентно измерению расстояния от Земли до Луны с точностью до толщины человеческого волоса. Физики называют лазер «захваченным», когда его частота удерживается с такой жесткостью. Повседневные возмущения, такие как температура, вибрация или перепад давления, могут вывести лазер из желаемой частоты и «разорвать захват», из-за чего квантовые операции начинают давать сбой. Поскольку квантовые компьютеры выполняют длинные программы с исправлением ошибок, лазер, сбившийся с целевой частоты в середине процесса, может испортить вычисления, на выполнение которых ушли часы.

Рисунок 1. Часть оптического пути, доставляющего лазерное излучение к атомам.Рисунок 2. Вакуумная камера, в которой удерживаются атомы, внутри стеклянной ячейки по центру.

Лазером в центре этой работы является титан-сапфировый лазер — настраиваемая рабочая лошадка, на которую атомная физика и квантовые технологии полагаются уже более 20 лет. Традиционно эти лазеры управлялись вручную, настраиваясь экспертами для единичных экспериментов. В квантовых компьютерах QuEra этим экспертам помогает программное обеспечение, способное обнаруживать и исправлять наиболее распространенные возмущения до того, как захват будет потерян. Но потенциальные источники сбоев настолько динамичны и разнообразны, что их невозможно предусмотреть заранее, поэтому новые или редкие сбои по-прежнему требуют вмешательства эксперта. Для этого требуется опытный оператор, который должен одновременно следить за несколькими приборами и оценивать, что сместилось, что и в каком порядке исправить, и когда можно доверять результату. Обычно на восстановление частоты уходит от 5 до 10 минут.

В университетских лабораториях этот навык передается от одного аспиранта к другому, и когда захват пропадает в 2 часа ночи, кому-то приходится просыпаться и ехать на работу, чтобы выполнить восстановление. Для университетской лаборатории это неудобство и неэффективность. В масштабе парка оборудования квантово-вычислительной компании сохранять этот набор навыков в руках лишь нескольких людей просто неприемлемо.

Рисунок 3. Лазерная система и то, как Claude получает к ней доступ через MHS.

Учитывая огромную и изменчивую проблемную область, сложность управляемого оборудования и критическую важность этой лазерной системы для работы квантового компьютера, команда QuEra определила автоматическое восстановление лазера в качестве первого удачного тестового примера для MHS (Рисунок 3).

Чего мы добились с помощью MHS

Идея автоматизировать восстановление лазера не была новой в QuEra. До MHS команда, состоящая из инженера по лазерным системам, инженера-программиста, специалиста по алгоритмам и тестировщика, потратила несколько месяцев на создание специального скрипта для автоматизации этой задачи. Этот скрипт восстановления воспроизводил действия человека на стенде шаг за шагом: отключал функцию удержания захвата, последовательно перебирал элементы настройки лазера, проверял частоту после каждой настройки, начинал заново, если частота все еще отклонялась, и повторно задействовал захват после его восстановления. Но этот скрипт работал лишь примерно в 58% случаев, а каждая попытка занимала около 150 секунд.

Поскольку скрипт в точности автоматизирует действия эксперта, он также наследует те же недостатки. Линейная последовательность не может сгладить изменения на полпути, поэтому, когда изменение температуры или атмосферного давления (например, если кто-то открыл дверь в лабораторию) сводит на нет уже успешно выполненный шаг, процедуру восстановления приходится начинать сначала. Это справедливо как для инженера на стенде, так и для скрипта, что отчасти объясняет, почему восстановление силами человека занимает от 5 до 10 минут. Автоматизация шагов сделала последовательность быстрее, но недостаточно быстро, чтобы опережать возмущения. Этим объясняются и 150 секунд на попытку, и 42% отказов.

QuEra передала ту же проблему Claude через MHS. Команда начала с того, что наполнила контекст агента целью — написать автономный скрипт на Python для повторного захвата лазера — и определением успеха: выполнить повторный захват с первой попытки, а затем удерживать его в течение 30 секунд. В первый раз на это ушел день или два; теперь это занимает всего несколько часов. Затем мы искусственно создавали возмущения, с которыми агенту приходилось справляться: перекрывали луч, отключали питание приборов для имитации скачка напряжения и смещали частоту от целевого значения на разную величину. MHS обеспечила доступ к Claude, чтобы он мог считывать показания приборов и управлять элементами настройки так же, как это делает оператор-человек.

После этого цикл агента работал в четырех ролях, каждая из которых представляла собой новый экземпляр Claude. Один предлагал гипотезу о том, как сделать восстановление более быстрым или надежным; другой вносил эти изменения в скрипт восстановления; третий запускал обновленный скрипт на реальном лазере и регистрировал каждый шаг;, а четвертый читал журнал и решал, что изменить дальше (Рисунок 4). Этот цикл повторялся сотни раз без участия человека на протяжении всей ночи, причем каждая итерация постепенно улучшала скрипт. К утру восстановление занимало около шести секунд и работало в 96% случаев по сравнению с 150 секундами и 58% в начале (Рисунок 5).

Рисунок 4. Цикл, который агент выполнял за ночь.Рисунок 5. Сходимость в течение ночи. Указанный здесь показатель успешности 96% получен в ходе разработки; показатель 99.3%, приведенный в тексте, получен в ходе последующего слепого тестирования.

Это улучшение стало результатом того, что Claude переписал линейную последовательность в виде дерева решений. Вместо единого пути для каждого возмущения, полученный им скрипт считывает показания каждого прибора, строит условия «если-то» на основе этих показаний и вносит корректировки в зависимости от конкретного физического возмущения и шаблона, который Claude усвоил в результате его многократного повторения. Например, если частота почти не изменилась, большинство элементов управления лазера ничего не изменят, поэтому скрипт затрагивает только один или два из них, оставляя остальные в покое. Оператору-человеку все равно пришлось бы пройти по всем ним, поскольку единственный способ убедиться в правильности элемента управления — проверить его. Claude нашел короткий путь, раз за разом подвергая систему возмущениям до тех пор, пока закономерность в поведении захвата не стала очевидной. Преимущество Claude заключалось в его способности делать это чрезвычайно быстро, с темпом, с которым не сможет сравниться ни один оператор.

Затем мы протестировали готовый скрипт на том же рандомизированном наборе вызванных возмущений уже без участия агента. Из 700 попыток он восстановил правильный захват 695 раз, что составляет 99.3% успешности. Самые сложные возмущения, когда частота сильно отклонялась от цели, занимали от 10 до 14 секунд по сравнению с 5–10 минутами для человека на стенде, а более простые — от 0.9 до 5.4 секунды (Рисунок 5). Конечным продуктом стал детерминированный, полностью проверяемый скрипт, способный работать в продакшене без контроля со стороны ИИ-агента.

Добившись значительно лучшей работы захвата лазера, мы затем направили агента на улучшение качества самого захвата — то есть на то, как часто происходит срыв захвата. Оно определяется 12 взаимозависимыми параметрами (известными как PID) внутри контура обратной связи (показан на Рисунке 3). Их качественная настройка устраняет остаточные шумы из захвата, что делает логические вентили компьютера более четкими, а срывы захвата — редкими. Точное измерение этого шума требует захвата осциллограммы и выполнения над ней преобразования Фурье, что нереально для человека после каждого небольшого изменения по 12 параметрам. Вместо этого специалист обычно настраивается по среднеквадратичной ошибке (RMS), сообщаемой сервоприводом, что является достаточно хорошим приближением для оценки качества захвата. Параметры PID дрейфуют при изменениях температуры и давления, поэтому целью является настройка, достаточная для удержания в течение некоторого времени, с последующей поднастройкой, когда захват начинает проскальзывать. Видео ниже показывает, что делают всего три из этих параметров.

Рисунок 6. Что включает в себя настройка трех из 12 параметров. В видео циклически переключаются настройки, приводящие к перерегулированию, недорегулированию и точному попаданию.

Команда нацелила Claude на то же значение RMS, но после каждого отдельного изменения он также захватывал осциллограмму и вычислял полный спектр сотни раз за ночь. Это та часть работы, с которой человек не может справиться. Минимизация среднеквадратичной ошибки обычно действительно обеспечивает минимальный шум по всему диапазону, и специалист, занимающийся этим годами, как правило, поступает правильно, доверяя ей. Но Claude не должен был просто доверять; вместо этого он мог подтвердить точное количество остаточного шума после каждого изменения и продолжать прочесывать пространство поиска до тех пор, пока не гарантирует нахождение минимально возможного реального шума.

Параметры лазера уже были установлены специалистом QuEra, и эта исходная настройка давала 15,7 мВ остаточной ошибки. За 363 эксперимента и 16 часов работы без участия человека Claude снизил ее до 1.55 мВ, то есть примерно в 10 раз тише по оптимизируемому показателю RMS (Рисунок 7). Чтобы независимо проверить это, специалист заново настроил тот же лазер с нуля своим обычным методом, не видя того, что обнаружил Claude, после чего оба набора параметров были отправлены на анализатор фазовых шумов — редкий специализированный прибор, используемый для измерения абсолютного фазового шума (уровня флуктуаций на каждой частоте). Эта проверка также послужила способом справедливого сравнения каждого набора параметров PID. Настройка агента совпала с настройкой специалиста по всему диапазону, за одним исключением: резонанс на частоте около 220 кГц, где ручная настройка оставила примерно в тысячу раз больше шума, чем настройка Claude (именно такая ошибка может возникнуть при использовании эвристики RMS, которую метод Claude позволил избежать). Финальная проверка была самой важной на практике: как долго удерживается каждая настройка. За 19-часовой запуск PID-регуляторы под управлением Claude ни разу не потеряли захват, в то время как настроенные экспертом PID срывали захват примерно 1,6 раза в час. В отличие от контроллера повторного захвата, этот рабочий процесс настройки оставляет агента в контуре управления для корректировки параметров по мере изменения условий.

Рисунок 7. Процесс настройки. каждая точка представляет собой параметр, опробованный агентом. Синяя линия показывает лучший общий результат на каждом этапе эксперимента.

Что дальше

Контроллер повторного захвата был создан для одной лазерной системы. Но квантовый компьютер содержит множество лазерных систем с аналогичными потенциальными точками отказа, не говоря уже о множестве других подсистем, выполняющих разные функции, но столь же точных, хрупких и сложных, которые требуют такого же тщательного внимания со стороны дефицитного пула экспертов.

В ходе пилотного проекта MHS и ИИ-агенты не полностью заменили такую экспертизу. Во время экспериментов, если что-то шло не так с физическим оборудованием, Claude не знал, как устранить неполадку, поскольку его понимание установки было программным, а не физическим. Claude также часто останавливался в ожидании подтверждения от человека перед выполнением действия, которое он считал хотя бы немного рискованным, из-за чего эксперименты иногда приостанавливались на ночь, пока Claude ждал одобрения. Тем не менее, излишне осторожный агент предпочтительнее недостаточно осторожного. Наконец, команде пришлось предоставить Claude огромный объем контекста о том, чего они ждут от эксперимента и как Claude должен выполнять задачи для их корректного завершения.

Даже с учетом этих ограничений пилотный проект показал, что ИИ-агент может существенно улучшить управление такими системами, и некоторые из этих ограничений должны ослабнуть по мере того, как модели станут более способными и разовьют более глубокое понимание оборудования. В дальнейшем QuEra планирует развернуть систему восстановления захвата на действующих квантовых процессорах, упаковать рабочий процесс настройки в виде автономного инструмента и применить уроки этого эксперимента к другим подсистемам, продвигаясь к созданию парка машин, которые все больше заботятся о себе сами.

Читайте подробнее о пилотном эксперименте в блоге QuEra.

Tetsuwan Scientific: Использование MHS для проведения ПЦР в реальном времени с целью анализа локального загрязнения

Начиная с 1960-х годов, в лабораториях появились автоматизированные устройства, способные пипетировать, запечатывать, встряхивать, перемещать лабораторную посуду и выполнять большинство других функций биологической лаборатории. Тем не менее, подавляющее большинство биологических экспериментов остаются ручными. Отчасти это объясняется тем, что большинство биологических экспериментов носят фундаментально динамический характер: количество образцов, формат планшетов и число условий меняются от запуска к запуску, как и научные параметры, такие как глубина серий разведений, время инкубации, количество временных точек и так далее.

Перевод конфигурации отдельного эксперимента в автоматизированный рабочий процесс занимает у специалиста, известного как инженер по автоматизации, недели или месяцы. Поэтому автоматизация окупается только тогда, когда конфигурация повторяется в огромных масштабах, как при высокопроизводительном скрининге, где один метод используется для библиотеки из сотен тысяч соединений. Основная часть экспериментов остается ручной, наследуя все сопутствующие потенциальные ошибки и проблемы воспроизводимости.

Tetsuwan создает автоматизированную биологическую лабораторию, доступную исследователям и агентам через API. Без возможности автоматизировать как мелко-, так и крупномасштабные конфигурации наша лаборатория была бы ограничена сегодняшними возможностями лабораторной автоматизации. Мы создали ResearchOS, чтобы решить эту проблему. ResearchOS — это платформа автоматизации, которая позволяет пользователям генерировать, запускать и управлять автоматизированными рабочими процессами за считанные минуты без предварительного опыта лабораторной автоматизации. Claude работает с пользователями, преобразуя протоколы на естественном языке в скрипт, написанный на нашем синтаксисе для экспериментов, который в конечном итоге обрабатывается пользовательским компилятором в код автоматизации.

Созданная на базе специализированного компилятора система ResearchOS от Tetsuwan позволяет выполнять автоматизированные эксперименты на основе инструкций на естественном языке.

ResearchOS подключает пользователей к автоматизированной лаборатории, но сама лаборатория представляет собой серьезную задачу по оркестрации. В конце концов, это целый зоопарк роботов-пипетаторов,1 роботизированных рук и автоматизированной лабораторной посуды, которые используют разные языки и имеют свои особенности. Мы внедрили MHS, чтобы использовать Claude в качестве уровня оркестрации для этого парка оборудования, обеспечив возможность связи между этими устройствами и с пользователем. Чтобы протестировать MHS, мы задействовали платформу в гражданском научном проекте в Пасифике (Калифорния), выполняя количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР в реальном времени) для определения источников фекального загрязнения в ручье Сан-Педро, уровень которого на протяжении десятилетий оставался опасно высоким.

Внедрение MHS в рабочий процесс ПЦР

Один из наиболее часто используемых протоколов в биологических лабораториях — полимеразная цепная реакция (ПЦР) — копирует ДНК с помощью простого металлического блока, называемого термоциклером, который нагревается и остывает. ДНК представляет собой двухцепочечную молекулу, и нагревание разделяет цепи, позволяя их дуплицировать. Охлаждение цепей позволяет праймерам — коротким фрагментам ДНК, соответствующим краям целевой области для копирования — прикрепляться к этим цепям и указывать, где должно начаться копирование. Повторное нагревание цепей (но не такое сильное, как раньше) позволяет ферменту под названием полимераза удлинять каждый праймер вдоль цепи, к которой он прикрепился, копируя ее. Метод количественной ПЦР добавляет краситель, который светится ярче по мере накопления копий, что позволяет узнать их исходное количество. Мы можем использовать это для измерения активности генов, обнаружения и количественной оценки патогенов в образцах пациентов, а также, как в нашем случае, для измерения количества определенного организма в пробе окружающей среды.

Скриншот страницы «процедуры» в ResearchOS, на котором пользователям отображается графическое представление эксперимента после загрузки протокола.

Для количественной ПЦР требуется вязкий реагент мылеподобной консистенции, известный как «мастер-микс» (master mix), который содержит общие для всех реакций химические компоненты. Из-за таких свойств жидкости мастер-микс особенно склонен к образованию пузырьков и пены при пипетировании, что может привести к неточностям и ухудшить качество эксперимента. С помощью MHS мы смогли подключить камеру, которая обнаруживает такие ошибки и запускает процесс автоматического восстановления.

Claude с использованием MHS управляет камерой для съемки каждого переноса. Изображения обрабатываются алгоритмом компьютерного зрения для выявления ошибок пипетирования, таких как пузырьки и пена. При обнаружении ошибки Claude может вмешаться.

В одном из случаев камера обнаружила пузырьки в мастер-миксе, находившемся в пробирке, которую держала роборука. Сама по себе роборука никак не могла избавиться от пузырьков. Тогда ResearchOS просканировала лабораторию на наличие подключенных через MHS устройств, которые могли бы помочь, и Claude предложил нам через Slack стратегию обработки ошибок: переместить пробирку в центрифугу и ненадолго запустить ее на низкой скорости, чтобы собрать жидкость на дне лунки и удалить пузырьки. С помощью MHS компания Claude смогла отправить соответствующие команды центрифуге.

Этот уровень оркестрации также позволяет сохранять протоколы независимыми от аппаратного обеспечения. Например, в протоколе может содержаться требование центрифугировать планшет при 15 000 об/мин в течение пяти минут без указания конкретного типа центрифуги. ResearchOS может использовать MHS для запроса сети на наличие совместимой центрифуги, определения интерфейса ее драйвера, а затем использовать Claude для преобразования усилия, указанного в протоколе, в параметры, которые принимает данное конкретное устройство. Например, для машины, которая принимает только скорость вращения ротора, это означает деление усилия на радиус ротора центрифуги. Автор протокола даже не должен знать, какая центрифуга использовалась и как производилось измерение.

Несколько лабораторных роботов работают в тандеме для выполнения рабочего процесса ПЦР и устранения неполадок.

Улучшение эвристик компилятора с помощью MHS

Мы также использовали Claude для настройки эксперимента по оптимизации с замкнутым контуром с целью улучшения нашего компилятора, который преобразует высокоуровневый код в инструкции, выполняемые нашим лабораторным оборудованием. Мы взяли наш протокол ПЦР и скомпилировали его в диапазон реалистичных рабочих списков, охватывающих различные экспериментальные установки, такие как тестирование различных наборов праймеров с различными комбинациями образцов, их количества и репликатов (множественных запусков одного и того же образца). На основе этого мы определили, сколько различных типов переноса жидкости может реализовать наш компилятор. Затем мы опробовали эти переносы на роботе в различных условиях и измерили их точность и прецизионность с помощью трассировочного красителя. По завершении эксперимента Claude извлекал данные о точности из ридера планшетов через MHS, анализировал и визуализировал их, а также предлагал корректировки для улучшения модели точности переноса нашего компилятора. Благодаря более точным прогнозам и известным систематическим смещениям (предсказуемым ошибкам в измеренных значениях) компилятор смог принимать более обоснованные решения относительно компоновки оборудования и повторного использования наконечников, что в конечном итоге поможет сделать наши эксперименты более быстрыми, дешевыми и точными.

В ходе этого эксперимента мы протестировали 9 143 отдельных дозирования, 300 уникальных типов переноса (жидкость × наконечник × объем × количество дозирований × избыточное засасывание) и 1 508 измерений в различных условиях для четырех типов жидкостей. На отложенных экспериментах модель, которую помогли усовершенствовать Claude и MHS, предсказала точность многократного дозирования примерно на 12% точнее по сравнению с техническими спецификациями производителя, превзойдя их в 41 из 45 запусков (знаковый тест p ≈ 0,001). Для данных с наибольшим количеством повторов этот показатель возрос примерно до 17%.

Предварительные данные из ручья Сан-Педро

Хотя это были лишь первые тесты, предварительные данные нашего ПЦР-тестирования подтвердили вывод Коалиции водораздела ручья Сан-Педро о том, что основным источником фекального загрязнения в ручье Сан-Педро являются люди. Мы использовали ПЦР для амплификации фрагментов бактериальной ДНК, специфичных для различных организмов-хозяев, таких как люди, лошади, птицы и собаки.

Нам удалось обнаружить присутствие E. coli с помощью общего маркера 16S, а также присутствие бактерий Bacteroides с использованием праймера AllBac. 16S — это ген рибосомальной РНК, общий для всех бактерий. Создавая наборы праймеров для анализа последовательностей 16S, содержащих межвидовые вариации, можно идентифицировать вид хозяина (в данном случае E. coli).

График амплификации ПЦР для HF183 — маркера, специфичного для бактериальных видов человеческого фекального происхождения.Кривые амплификации в эксперименте ПЦР показывают, что единственным обнаруженным специфическим для источника маркером был маркер человека (BacH, HF183). Обратите внимание, что средние значения Cts для разных маркеров не сопоставимы.

Мы также наблюдали четкую амплификацию Bacteroides человеческого происхождения с использованием праймеров HF183 и BacH. Никаких других Bacteroides, специфичных для других хозяев, в нашем эксперименте обнаружено не было. В будущих экспериментах мы планируем более точно охарактеризовать источник загрязнения и количественно оценить концентрацию Bacteroides человеческого происхождения в сточных водах.

В конечном счете, улучшенная интеграция устройств, оркестрация и восстановление после ошибок в реальном времени, обеспечиваемые MHS, будут иметь решающее значение для преодоления разрыва между аппаратным обеспечением, учеными и моделями. По мере того как такие инструменты, как ResearchOS и MHS, будут расширять возможности лабораторной автоматизации, мы верим, что экспериментирование станет более доступным, воспроизводимым и программируемым.

Чтобы узнать больше об аспектах оптимизации и гражданской науки этого проекта, посетите наш блог.

1 В сфере лабораторной автоматизации известны как «жидкостные станции» (liquid handlers). Обратите внимание, что 6-осевые манипуляторы не то же самое, что жидкостные станции; последние оптимизированы специально для пипетирования, а не для общего использования. Рабочие ячейки, объединяющие несколько лабораторных роботов в единую систему, обычно используют как жидкостные станции (для пипетирования), так и роборуки (для переноса планшетов и другой лабораторной посуды).