Геномная инженерия05.11.2015 13:07

Генетик Дэвид Синклер о генах семей-долгожителей, манипулировании с половыми клетками человека и борьбе с раком молочной железы

Одним из самых интересных людей в мире была Жанна Кальман. Она дожила до 122 лет, установив рекорд среди долгожителей. Ее уже нет с нами, но она прожила отличную жизнь и была энергичной женщиной с великолепным чувством юмора. Я слышал потрясающую историю, как молодой французский репортер в ее день рождения брал интервью и, прощаясь, спросил: «Возможно, мы увидимся в следующем году?», и Кальман ответила: «Почему бы и нет, вы выглядите вполне здоровым» — такое у нее было чувство юмора. Она шутила: «У меня есть всего одна морщина, и я на ней сижу». Кальман наслаждалась жизнью. По-моему, она курить бросила только в 90 и в целом мало в чем себя ограничивала. Здорово, если бы все могли жить, как она.

Последние достижения науки: революция в геномике и возможность секвенировать тысячи, а скоро и миллионы человеческих геномов — позволяют нам изучать таких людей, как она; множество образцов, взятых у долгожителей, хранятся в лабораториях по всему миру. Мы можем проанализировать эти геномы, сравнить с геномами обычных людей и задаться вопросом: в чем разница в генах, есть ли то, что делает их особенными?

Нам уже известны некоторые гены, которые могут быть связаны с семьями-долгожителями. Люди из таких семей часто живут до ста, как и их потомки. Но самое важное произойдет очень скоро: секвенирование геномов тысяч таких людей поможет разгадать, какие гены помогают им жить дольше, а нам — обычный период. Узнать это само по себе очень интересно, но как использовать эту информацию?

Одно из направлений — разработка лекарств, биодобавок, которые, например, могли бы заставить метаболические пути людей вроде меня работать так же, как и у Жанны Кальман. Однако разработка лекарств требует много времени, и нет гарантии успеха.

Сейчас я расскажу о подходе, у которого, как мне кажется, есть все шансы на успех и который может стать интересным способом продлить жизнь обычных людей, как я, до уровня семей-долгожителей. Я говорю о геномной инженерии.

Это быстро развивающаяся технология, которая предлагает ряд методов, не ограниченных лабораторными экспериментами. Все идет к тому, что мы сможем редактировать наши тела, клетки: брать стволовые клетки, изменять их и возвращать на место. И это радикально новое направление в медицине и биологии.

Вы только представьте, что нам может дать возможность редактировать человеческие половые клетки. Половые клетки определяют, каким будет наше потомство.

Возможно, не так много лет пройдет, прежде чем мы сможем работать с клетками человека — с половыми клетками. Мы уже можем брать половые клетки мужчин и выращивать их культуры в лаборатории. Также с недавнего времени, начиная где-то с 2012 года, мы можем брать стволовые клетки у женщин и выращивать из них яйцеклетки. В моей Гарвардской лаборатории мы этим и занимаемся, и таких клеток мы можем культивировать миллионы.

Что же это дает нам? По сути, это позволяет нам изменять человеческий геном. Одно из весьма интересных практических применений — возможность лечить генетические болезни. Я думаю, уже в ближайшем будущем мы сможем корректировать некоторые вещи. Например, представьте себе семью с болезнью Хантингтона — это доминантное наследственное нейродегенеративное заболевание. Что мы можем сделать — это взять стволовые клетки из яичников женщины с этой болезнью и вырастить из них миллионы яйцеклеток. Затем мы можем при помощи новейших технологий редактировать их геном. Это позволяет с большой точностью изменять единичные основания ДНК или даже целые последовательности. Можно даже менять целые вредоносные участки ДНК. Такое редактирование сделает возможным появление здорового потомства у родителей с генетическими заболеваниями. И мне кажется, что скоро в подобных случаях родители смогут пойти к соответствующим специалистам и сказать: «У нас такой-то список проблем, которые мы не хотим передать своим детям», и мы сможем им помочь.

На самом деле сейчас мы в одном небольшом шаге от возможности менять любой ген у нашего потомства. Конечно, здесь возникают некоторые этические проблемы, которые мы не можем игнорировать. Однако я хотел бы сфокусироваться на том, что, как я думаю, мы можем достичь: мы сможем работать с генами, которые отвечают за предрасположенность к здоровью и долголетию. Мы сможем изменять эти гены, помогая людям жить дольше и быть более здоровыми, вдобавок иметь устойчивость к известным болезням.

Когда мы начнем это делать и когда общество будет к этому готово — пока неясно. Но я считаю, что, если однажды люди соберутся осваивать другие планеты (и мне кажется, что для выживания нашего вида делать это почти необходимо), данная технология будет ключом, что поможет нам пережить тысячелетнее путешествие к другой солнечной системе.

Одна из замечательных особенностей этого метода состоит в том, что мы можем клонировать стволовые клетки множество раз — по сути, практически бесконечно. Мы можем получить бесконечное число копий одной донорской клетки, отбирать и секвенировать клоны, чтобы быть уверенными, что не будет мутации, вносящей злокачественные изменения, и вживлять обратно клетки, которые мы хотим. Таким образом мы сможем гарантировать, что из отредактированных клеток получится здоровое потомство — такое, какое хотят родители.

Возвращаясь к вопросам этики и безопасности: я думаю, обсуждение обеих тем очень важно, однако наш главный приоритет — безопасность. Мы должны минимизировать все возможные риски.

Одна из потенциальных проблем заключается в том, что если мы проведем эти исследования, то в процессе обнаружим сотни генов, которые влияют на продолжительность жизни. Так вполне может быть, мы пока не можем с уверенностью это сказать. Если это действительно так, то мы столкнемся с большими сложностями при попытке редактирования такого количества материала. Но я все же надеюсь, что генов, положительно влияющих на продолжительность жизни, будет не так много. Мы, например, знаем, что есть определенные генетические особенности у семей долгожителей, затрагивающие инсулиновый рецептор (рецептор, который активируется инсулином) и имеющие значительный положительный эффект на здоровье и продолжительность жизни. Так что нам еще многое предстоит узнать, мы проанализируем тысячи геномов долгожителей и увидим, что их отличает. Затем мы проведем исследования и определим, сколько и какие гены необходимо изменить у человека, чтобы он прожил дольше. Это, как я уже говорил, может быть необходимо для нас, если мы хотим поселиться на других планетах.

Я приведу пример того, как вышеописанная технология может применяться уже в ближайшем времени. Представим семью с наследственной мутацией в гене BRCA1 — это так называемый ген рака молочной железы, в случае его мутации женщины из такой семьи и их потомки с большой вероятностью заболевают раком молочной железы, это серьезная проблема в таких семьях. Что мы делаем в нашей лаборатории? Мы можем взять стволовые клетки из яичников женщины с раком груди и мутацией в гене BRCA1 и вырастить их в лабораторных условиях. В итоге мы получим урожай в виде тысяч или даже миллионов таких клеток. Каждая дочерняя клетка будет содержать мутацию, унаследованную от донорской клетки.

Следующим шагом будет редактирование генома с помощью новых ферментов и РНК-управляемых белков, которые вместе могут специфически менять единичные основания в геноме клеток. Мы хотим добиться исправления этой мутации BRCA1 на ген дикого типа, нормальный, и мы уже получили некоторые обнадеживающие результаты. Допустим, нам удалось это сделать, мы успешно исправили мутацию, и теперь у нас есть здоровая стволовая клетка. Думаю, будущее готовит нам возможность найти способы развить ее в яйцеклетку, пригодную для оплодотворения, которое можно будет провести при помощи спермы in vitro. Методики для этого разрабатываются уже сейчас во многих лабораториях, с которыми мы сотрудничаем. Другим решением будет взять исправленные стволовые клетки и поместить их обратно в яичники женщины для созревания в ее теле. Мы думаем, что это сработает, так как уже есть результаты исследований, проведенных на мышах, а также имеются некоторые данные опытов на обезьянах, показывающие, что это действительно работает, что стволовые клетки, помещенные в яичники, дают здоровое потомство.

Таким образом, вне зависимости от того, созревают они in vivo или in vitro, отредактированные стволовые клетки могут дать здоровое потомство. В результате родители, которые боятся передать генетическую болезнь своим детям, смогут больше не беспокоиться по поводу этого. Мы сможем их заверить, что исправим эту ошибку так, что не только сами потомки, но и последующие поколения не унаследуют эту болезнь.

Дэвид Синклер