Молекулярная «лупа» поможет в ранней диагностике заболеваний: открытие ученых
Новая стратегия, разработанная в Университете Райса в Хьюстоне, позволяет ученым масштабировать микроскопические фрагменты белков внутри живых клеток, выявляя локальные изменения среды, которые могут указывать на самые ранние стадии таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак. Исследование, опубликованное в журнале Nature Chemical Biology 10 сентября, открывает перспективы для скрининга лекарственных препаратов, направленных на лечение заболеваний, связанных с ошибочной агрегацией белков.
Исследовательская группа разработала флуоресцентный зонд AnapTh для точных субдоменов белков. Инструмент отслеживает изменения микросреды в режиме реального времени. В отличие от традиционных методов, которые улавливают лишь общие сигналы, этот подход позволяет выявить различия в поведении отдельных участков одного и того же белка в процессе агрегации.
Открытие, проведенное под руководством Хань Сяо, профессора химии и директора Центра SynthX Университета Райса, расширяет базовые знания о механизмах заболеваний и закладывает основу для определения мишеней для лекарственных препаратов и скрининга эффективности терапевтических средств на ранней стадии.
По сути, мы создали молекулярную лупу. Это позволяет нам визуализировать едва заметные изменения среды, которые раньше оставались вне поле зрения врачей и ученых. Ранние изменения часто являются ключом к пониманию заболеваний, связанных с белками.Хань Сяостарший автор исследования
Чтобы изучить поведение отдельных белковых сегментов во время агрегации, исследователи выдвинули гипотезу, что локальные изменения окружающего субстрата предшествуют видимому образованию комков. Основываясь на этой гипотезе, они разработали AnapTh — небольшую флуоресцентную аминокислоту, спектр излучения которой меняется в зависимости от микроокружения. Используя расширение генетического кода, команда внедрила этот зонд в определенные участки, не изменяя при этом функции белков.
Отслеживая изменения флуоресценции в живых клетках, исследовательская группа наблюдала за реакцией целевых белковых субдоменов в режиме реального времени. Метод обеспечил уровень пространственного разрешения и временного мониторинга, не имеющий аналогов среди существующих диагностических инструментов.
Мэнси Чжан, аспирант и соавтор исследования, отметил, что команда хотела найти метод, позволяющий осветить только одну точку в белке и наблюдать за тем, что происходит вокруг нее в живой клетке. Когда начинается агрегация, некоторые части становятся плотнее и гидрофобнее, в то время как другие остаются неизменными. Новый инструмент обнаруживает эти различия практически мгновенно.
Неравномерная агрегация
Применив свой метод к белкам, связанным с заболеваниями, исследователи обнаружили, что агрегация белков далека от равномерной. Определенные субдомены демонстрировали повышенную интенсивность флуоресценции и спектральные сдвиги, что указывает на повышенную плотность и изменение химического окружения, в то время как другие области оставались стабильными. Эти результаты свидетельствуют о том, что агрегация начинается в отдельных «горячих точках», а затем распространяется на другие участки белка.
Неравномерность процесса бросает вызов традиционным моделям, рассматривающим агрегацию белков как однородное явление. Вместо этого он выявляет более тонкую прогрессию, где ранние локализованные события неправильного сворачивания могут служить биомаркерами или точками входа в терапию — результаты, открывающие новые перспективы для изучения агрегации белков на молекулярном уровне.
Возможность раннего обнаружения изменений, специфичных для субдоменов, открывает возможности для более точного мониторинга прогрессирования нейродегенеративных заболеваний и заболеваний, связанных с нарушением сворачивания белков, а также для идентификации малых молекул, которые вмешиваются в процесс до распространения агрегации. Это применение методики охватывает как молекулярную биологию, так и фармацевтические инновации.
По мнению ученых, эта платформа дает мощный старт исследованиям в области фармакологии. Теперь они могут тестировать потенциальные ингибиторы и при первых же признаках проблем определять, предотвращают ли они локальное неправильное сворачивание. Именно такой точный скрининг необходим для разработки новых лекарств.
О неожиданном открытии двух мощных перспективных антибиотиков в лесной почве читайте здесь.
