Немного о проблематике нашего старения
Привет, котаны! Как вы думаете, сможет ли современное научное сообщество найти лекарство от старости в ближайшие лет 100?
Мне кажется, что нет. Учёные уже несколько веков бьются над решением этой задачи. Причём каждый раз им кажется, что ещё чуть-чуть, и они сначала разберутся в механизмах старения, а после разработают лекарство, оборачивающее старение человека вспять. Так, ещё в далёкие седые времена небезызвестный И.И. Мечников, первооткрыватель фагоцитоза, пытался «выдрессировать» белые кровяные клетки, чтобы те эффективнее справлялись с возрастными изменениями и не давали человеку постареть. Это прекрасно описано в книге Поля де Крюи «Охотники за микробами».
С тех пор учёные сформулировали тысячи разных гипотез о том, почему человек и другие животные стареют, а затем пытались победить старение с помощью химических «серебряных пуль», радиации, перекиси водорода, йода, модифицированных вирусов, специфического рациона, различных ферментов, переливания молодой крови и прочей ереси. Но ни у кого так и не получилось даже на йоту приблизиться к желаемому результату.
Оказалось, что тема эта — невообразимо сложная. Настолько сложная, что многие исследователи попросту сходили с ума перед хтоническим неописуемым кошмаром, открывающимся перед ними. Сотни миллиардов белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот и их всевозможные бесконечные комбинации. Многие из них могут выполнять диаметрально противоположные действия в зависимости от условий среды. Все они контролируются вальсом генетических сетей.
Со стороны это выглядит как сложнейший оркестр поющих генов со своими дирижёрами — эпигенетическими факторами. Любая реакция порождает сотни ответных реакций. Те в свою очередь порождают ещё и ещё, и так до бесконечности. Многие из этих реакций мы не можем даже гипотетически предположить, так как современные биохимические модели слишком топорные и упрощённые. Они опираются на малочисленные факты, которые учёным силой удалось вырвать из цепких когтей мироздания. И даже эти факты порой вызывают сомнения.
В таком невообразимом множестве биохимических превращений неизбежно будут возникать разного рода ошибки. Со временем синхронная работа оркестра будет накапливать эти ошибки, приводящие к постепенному увяданию человека. С каждым днём он будет терять частичку своей прочности, пока окончательно не ослабнет и не умрёт. Создаётся ощущение, что человечество никогда не осознает весь масштаб процессов старения ввиду врождённых когнитивных ограничений.
Вторая глобальная проблема, мешающая учёным исследовать старение — современная философия науки. Это закостенелые догматы научных школ; импульсивные научные тренды; ориентация на западные журналы; индекс Хирша как самоцель; отсутствие нормальной системы оценки научных трудов; ворох этических сложностей; учёт политического контекста; кумовство с подсиживанием и прочее и прочее… Все эти факторы стимулируют научных сотрудников вместо своей работы тратить ресурсы и время впустую.
Одно из направлений философии — эпистемология, т.е. исследование и совершенствование инструментов познания. Но в современной философии науки нет даже попыток решить данную проблему. Эпистемологическая отрасль философии полностью закостенела. Более того, современная философия постпозитивизма лишь усложняет решение многих вопросов.
Согласно актуальным работам в этой области, мнение каждого человека по любому вопросу равноценно мнению специалиста. В тоже время, в гуманитарных дисциплинах идёт развитие институтов манипулирования общественным мнением с параллельной деградацией естественнонаучного высшего образования и редуцированием комплексного подхода в решении сложных вопросов до поверхностного анализа. Создаётся такое ощущение, словно философия в последние 50 лет, вместо решения сложных фундаментальных проблем в области эпистемологии, упростилась до примитивного краткосрочного функционализма, по сути пуская героин по своей вене.
Вместо поиска ответа на основополагающие вопросы доступности и структуризации знания, общество создаёт информационный шум, находясь в котором невозможно рефлексировать над какой-либо глобальной темой. Учёные не берутся из воздуха. Это такие же люди, как и мы с вами. Рождаясь и развиваясь в подобном обществе, они настолько привыкли к этим проблемам, что попросту не замечают их. Продолжая работать в рамках такой парадигмы, они лишь усугубляют существующие проблемы, тем самым закрепляя их в научной среде.
Далее приведу несколько примеров, как эти философские проблемы оказывают глобальное негативное влияние на изучение старения. Но, так как текст там достаточно сложный и конкретный, давайте сперва сделаем небольшой перерыв на анекдот: «Штирлиц шёл по улице. Внезапно прямо перед ним что-то упало. Штирлиц поднял глаза. Это были глаза профессора Плейшнера.» Отдохнули? Ладно, а теперь продолжим.
Во многих опубликованных научных статьях в качестве маркера старения часто используется «продолжительность жизни» лабораторных животных. Такой подход имеет один существенный недостаток: результат вмешательства (например, генетические манипуляции, фармакологическое лечение или другие манипуляции с диетическими факторами), увеличивающий продолжительность жизни у модельных организмов (например, у крыс, мышей, мух или червей), не учитывает специфические летальные патологии, ограничивающие продолжительность жизни этих видов. В подобных работах продление продолжительности жизни достигается путём воздействия на патологию, ограничивающую возраст исследуемых животных, а не на факторы, инициирующие нормальное физиологическое старение. Такая патология обычно летальна сама по себе или становится летальной в результате комбинаторных эффектов с другими патологиями. Вследствие этого подобные эксперименты по увеличению продолжительности жизни обычно оказываются ложноположительными. Иными словами, простым обманом.
Помимо этого, эффекты продления жизни лабораторных животных могут быть связаны с симптоматическим лечением лимитирующих факторов старения, присущих данному виду. Например, цитостатический (замедляющий клеточный рост) препарат может увеличить продолжительность жизни с помощью симптоматического подавления летальных неопластических заболеваний с помощью затормаживания клеточного деления, а не за счёт влияния на механизмы, способствующие развитию летальных неопластических заболеваний в пожилом возрасте (например, нестабильность генома и накопление мутаций в контексте старения).
Добавим конкретики. В одной обзорной работе было показано, что на долю раковых заболеваний у разных линий мышей приходится от 70 до 90% естественной смерти, связанной с возрастом. Исходя из этого, если рак является основной известной патологией, ограничивающей жизнь мышей, то практически любое вмешательство, увеличивающее продолжительность жизни мышей, будет работать через подавление образования раковых клеток. Так, >80% генетических, диетических и фармакологических мер по поддержанию долголетия лабораторных мышей, продемонстрировали противораковые эффекты. Эффекты, подавляющие развитие рака, были обусловлены целым рядом механизмов, включая подавление образования рака de novo и ингибирование уже сформировавшихся опухолей путём снижения роста рака, стимулирования апоптоза и/или ингибирования ангиогенеза. В остальных случаях применяемые методы подавляли рак симптоматически. В результате, у животных не наблюдается реального замедления старения от получения симптоматического лечения. В конце концов, они подвержены раку также, как и контрольные животные без лечения (или даже более подвержены, учитывая мутагенные свойства цитостатических препаратов).
Более того, это становится очевидным, когда симптоматическое лечение прекращается. Так, существует целый ряд работ, в которых авторы говорили об увеличении продолжительности жизни лабораторных животных при приёме антидиабетических препаратов (например, метформина). Однако, при более серьёзной проверке этих гипотез в более комплексных исследованиях выяснилось, что метформин может лишь бороться с диабетом. Но, при этом он никак не влияет на скорость старения как животных, так и человека. Со стороны это выглядит так, словно в последние годы бум с метформином закончился, потому что выяснилось, что это не «волшебная таблетка от старости».
Ещё пример, у мух клетки кишечника являются важным барьером против микроорганизмов и токсинов окружающей среды. У стареющих мух структура и функции этих клеток значительно снижаются, что радикально ограничивает их жизнь. Одной из хорошо описанных патологий в кишечнике стареющих мух является «эпителиальная дисплазия». Это заболевание связанно с неконтролируемым делением кишечных стволовых клеток, что приводит к значительному увеличению числа «поломанных» клеток-предшественников кишечника.
Интересно, что несколько хорошо известных методов по продлению жизни мух, таких как применение ингибитора mTOR рапамицина, ограничение калорийности и генетические мутации, направленные на сигнализацию инсулина/инсулиноподобного фактора роста, замедляют скорость деления стволовых клеток-предшественников, что задерживает развитие патогенеза кишечника и увеличивает продолжительность жизни мух.
Более того, несколько исследований показали, что генетические манипуляции, направленные на стволовые клетки кишечника, более чем достаточны для увеличения продолжительности жизни мух. Подводя промежуточный итог можно сказать, что увеличить продолжительность жизни мухам можно путём устранения или уменьшения только одного конкретного ограничивающего жизнь фактора. Разумеется, мухи будут не против такой терапии, продлевающей их молодость, но для лечения старения человека она бесполезна.
Эффекты сокращения продолжительности жизни не могут быть использованы для получения информации о биологии старения, так как продолжительность жизни может быть сокращена многими способами, совершенно не связанными с факторами, ограничивающими продолжительность жизни во время старения. Однако, уже несколько десятилетий подряд в научно-популярных журналах, образовательных передачах и сладких речах популяризаторов науки перечисленные методы выступают в качестве мер по эффективной борьбе со старением человека. Поверхностное лозунговое мышление и спешка приводят к ложноположительным выводам, в которые верят простые обыватели.
Помимо этого, существует ряд научных работ, в которых связь модельного организма со старением либо слабая, либо совсем неясная. К ним относятся, например, мыши с мутациями в митохондриальной ДНК, облучённые мыши, мыши с ожирением из-за диеты, мыши с дисфункцией теломер, мыши с постоянной экспрессией Wnt1, мышиные модели с условной делецией Tsc1 или мышиные модели прогерии (преждевременного старения).
Поясню: если у пациента с прогерией преждевременно проявляются некоторые фенотипические изменения, наблюдаемые у пожилых людей, такие как поседение, выпадение волос и развитие катаракты, то у них не развиваются преждевременно многие другие последствия старения, такие как снижение когнитивных способностей, иммунная дисфункция или сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, эпителиальные и кроветворные опухоли, которые очень часто встречаются при нормальном старении человека, не встречаются чаще у таких пациентов. Вместо этого у них наблюдаются мезенхимальные опухоли, которые редко встречаются у нормальных пожилых людей. Значимость этих генетических состояний как моделей старения неясна, и вопрос о том, могут ли они дать ценные сведения о процессах, вовлечённых в старение, остаётся открытым.
Впрочем, подобный факт не мешает ряду исследователей заявлять о том, что их методы продлевают молодость. Так, примерно 63% цитируемых работ о клеточном старении и 62% цитируемых работ об истощении стволовых клеток относятся к исследованиям, которые на самом деле были сосредоточены не на нормальном старении, а вместо этого на моделях с неясной связью со старением.
Отдельно стоит упомянуть укорачивание теломер и окислительный стресс, которые многими авторами указываются в качестве причины старения. Митохондрии — это энергетические станции клетки. Одна из их основных функций: запасание энергии для жизнедеятельности клетки. Одним из продуктов, возникающих при запасании, являются свободные радикалы, ака активные формы кислорода. Так, в ряде последних исследований было показано, что окислительные повреждения у мышей не коррелировали с фенотипическим старением, а обратные манипуляции, увеличивающие антиокислительную защиту, не увеличивали продолжительность жизни. Более того, в некоторых работах была продемонстрирована общая сигнальная функция свободных радикалов в нормальных физиологических процессах, а также важная роль в иммунных реакциях. Поэтому распиаренные в наукоёмкой рекламе антиоксиданты принесут больше вреда, чем пользы. Поэтому, антиоксидантную косметику можно смело отправлять в мусорку.
С укорачиванием теломер примерно такая же история. Из-за особенностей механизма удвоения ядерной ДНК, с каждым разом идёт укорачивание нуклеотидной цепи. Чтобы не случилось укорачивание важных участков ДНК, на концах цепи находятся теломеры — участки, которые не кодируют никакие гены.
Раньше в научной среде витала модная гипотеза, согласно которой причиной старения могло быть полное истощение теломер и последующие повреждения ДНК. Однако, недавний анализ нескольких различных линий мышей показал отсутствие значительной корреляции между длиной теломер и продолжительностью жизни у близкородственных линий мышей, а у мышей с естественной относительно более короткой длиной теломер не наблюдается значительного сокращения продолжительности жизни. В тоже время, увеличение длины теломер способствует канцерогенезу, тогда как дефицит теломеразы (фермента, который отвечает за удлинение теломер) подавляет образование рака в ряде мышиных моделей рака. Более того, теломеры мышей гораздо длиннее теломер человека. Искренне жаль Элизабет Пейришь, которая настолько сильно хотела обратить своё старение вспять, что поставила эксперимент на себе по увеличению длину своих теломер, не до конца исследовав возможные последствия данной процедуры.
В заключение можно отметить, что на сегодняшний день основная проблема старения связана с отсутствием согласования достаточно большого количества научных знаний. Причём большая часть ключевых факторов старения нам до сих пор не известна, а степень их взаимосвязанности между особой ещё только предстоит открыть. К сожалению, текущий максимум современных геронтологических методов — это незначительное снижение тяжести симптомов возрастных заболеваний.
Но, можно точно сказать, что ни эпигенетический откат; ни восстановление гетерохроматина; ни реорганизация трёхмерной структуры генома; ни стимулирование репаративных механизмов ДНК; ни имплантация микроядрышек; ни восстановление теломерной длины; ни нормализация работы митохондрий; ни регуляция протеостаза с помощью посттрансляционных белков; ни даже восстановление метаболической дисрегуляции путём увеличения концентрации НАД (или их предшественников), альфа-кетоглутарата, триптофана, метионина, спермидина, триглицеридов, активаторов метаболического пути NF-κB и т.д… Ничего из всего этого не способно оказывать значительный долгосрочный эффект на старение организма.
Мы ещё очень мало знаем о процессах старения, протекающих внутри нашего организма. Не стоит заниматься самообманом, думая, что у нас накоплено достаточно знаний, чтобы предлагать какое-либо готовое решение проблемы значительного радикального продления человеческой молодости.
Но, раз уж мы все неизбежно постареем и умрём, то предлагаю подумать над этой темой, а затем написать в комментариях: ради какой мечты вы живёте и как бы вы хотели встретить свою смерть.
Спасибо за внимание.
Автор: Михаил Иванов
Оригинал
