Долгосрочная безопасность вакцины «Спутник V». Вопросы
Сейчас в нашей стране активно идет вакцинация от коронавируса «Спутником V», однако многие люди (я в том числе) по разным причинам не спешат делать прививку. Судя по многочисленным отзывам вакцинированных, побочные явления непосредственно после прививки не страшные — с ними можно ознакомиться в телеграм-чатах участвующих в III фазе клинических испытаний и вакцинированных в обычном порядке, да и многие знакомые уже сделали. Меня больше беспокоят новые штаммы (уже появились британский, южноафриканский и бразильский), которые теоретически могут оказаться нечувствительными к вакцине. При этом, даже если «Спутник V» быстро подправят под новый штамм, ревакцинироваться им уже не получится — это будет неэффективно из-за появления иммунитета к аденовирусу (вектору). Кроме того, вызывает удивление неожиданное изменение температурного режима хранения вакцины (с -18 до +2-+8), объявленное как раз во время масштабирования производства и налаживания логистики поставок.
В этой статье я хотел бы обсудить возможные долгосрочные последствия вакцинации. Судя по проведенным клиническим испытаниям, в целом вероятность каких-то долгосрочных побочных явлений очень низкая. Однако, несмотря на огромный интерес к данной теме, информации о том, какие именно побочные эффекты могут возникнуть, пусть даже теоретически, крайне мало. Единственное, что встречал — антителозависимое усиление инфекции (ADE эффект), а также некий антигенный импринтинг, но вроде бы в нашем случае с этим проблем нет. Векторная технология вакцины и аденовирусы, на основе которых она сделана, также хорошо изучены и не представляют опасность. В этой статье хотелось бы порассуждать о возможности долгосрочных аутоиммунных реакций на так называемый Spike-белок, выделяющийся после вакцинации. Сразу оговорюсь, что по образованию я не биолог, но по работе занимаюсь численным моделированием наносистем, и мне всегда была интересна биохимия с ее огромным разнообразием структур и процессов, протекающих на молекулярном уровне.
Вначале кратко напомню, что из себя представляет коронавирус и как работает вакцина. Коронавирус (официальное название SARS-CoV-2) выглядит как шарик (нуклеокапсид) с отростками (Spike- или S-белками) — все видели эти картинки. Именно этими отростками вирус цепляется к специальным рецепторам (ангиотензинпревращающий фермент 2, ACE2) на поверхности клеток, и, таким образом проникает внутрь клеток, где в дальнейшем и размножается.
«Спутник V» представляет собой векторную вакцину на основе аденовируса человека (26 и 5 серотипов), который содержит в своем геноме вставку, кодирующую фрагмент S-белка SARS-CoV-2. После прививки аденовирусы заражают наши клетки и они сами начинают вырабатывать тот самый S-белок. Иммунная система реагирует на S-белок и вырабатывает к нему антитела (еще возникает T-клеточный иммунитет), которые и защищают от последующего заражения.
Первый раз прочитал про принцип работы вакцины еще летом в интервью директора института Гамалеи А.Л. Гинцбурга и очень удивился, насколько все четко и понятно изложено и вроде бы безопасно. Однако со временем стал задумываться, а почему все так уверены в безвредности для организма самого S-белка, вырабатываемого после вакцины. Ведь человеческая популяция вероятно никогда ранее с ним не сталкивалась; о его уникальности говорит, например, сильнейшая связь с ACE2 рецептором, которая в 10–20 раз сильнее, чем для вируса SARC-CoV, вызывающего атипичную пневмонию. Кроме того, быстрый поиск выдает много исследований о воздействии на организм S-белка самого по себе: например, он может вызывать сильные воспаления, а также проникать через ГЭБ. Однако ни в одной статье про вакцины такого рода обсуждений не встречал.
Я считаю, что потенциально наиболее опасным является возникновение именно долгосрочных аутоиммунных реакций, во-первых, из-за общей неизученности многих аспектов работы иммунной системы, а во-вторых, из-за кажущейся простоты возникновения таких реакций. Кратко опишу процесс, как я его понимаю — если в кровь попадает некий инородный белок — антиген (S-белок в нашем случае), который оказывается структурно похож на какой-нибудь естественный белок, присутствующий в организме (например, ангиотензин), то после появления нужных антител и уничтожения исходного антигена, антитела могут продолжить атаковать и естественный белок. Причем полностью уничтожить они его не смогут, и эта аутоиммунная реакция станет самоподдерживающейся и может идти бесконечно долго, нанося вред организму (ингибируя некий естественный процесс, в котором участвует упомянутый белок, либо просто постепенно разрушая клетки, содержащие этот белок). Можно представить и более сложные схемы — S-белок взаимодействует с какими-то веществами в организме (например, с ACE2 рецепторами) и происходит целый каскад последующих реакций с выделением новых белков, каждый из которых может в свою очередь вызывать аутоиммунную реакцию и т.д.
Стоит отдельно отметить, что аутоиммунные реакции, как и многие процессы в биологии, не обязаны быть дискретными, т.е. либо есть заметная реакция и сразу понятно что с человеком что-то не то, либо ее нет совсем. Скорее всего в данном случае это достаточно смазанный процесс — логично, что натренированные на S-белки антитела атакуют естественный белок значительно слабее (так как он все-таки отличается от S-белка). Из-за этого данная реакция может идти очень медленно и распознать ее крайне трудно, а последствия могут обнаружиться лишь спустя длительное время. Возможно именно из-за таких явлений проверку безопасности вакцин проводят в течение многих лет, которых у нас нет в случае COVID-19. Главный вопрос к биологам — насколько вообще реален такой процесс? Лично я знаю несколько примеров возникновения похожих реакций — например, заражение горла гемолитическим стрептококком группы А и последующее ревматическое поражение клапанов сердца и суставов, а также появление аллергии на красное мясо (!) через 2–3 месяца после укуса клеща Amblyomma americanum.
Для удобства дальнейшего обсуждения я решил далее сформулировать конкретные вопросы, ответы на которые так и не смог найти либо нашел противоречивые данные. Вопросы 1–3 касаются непосредственных механизмов реакций после введения вакцины, в 4–5 предложил два конкретных механизма развития аутоиммунных реакций, 6 касается возможности детектирования таких реакций.
Какие конкретно клетки заражаются аденовирусом (вектором) после прививки? Слышал варианты — клетки мышцы плеча, куда собственно вкалывается вакцина и потом у многих побаливает, либо клетки эпителия носоглотки с рецепторами CAR, специфичные для аденовируса.
Куда выделяются S-белки, производимые нашими клетками после прививки? Слышал варианты — во внутриклеточное и внеклеточное пространство рядом с местом укола, либо в общий кровоток. Если в общий кровоток, то оседают ли эти S-белки на ACE2 рецепторах близлежащих клеток или разносятся по всему организму?
Может ли S-белок после прививки прикрепляться к ACE2 рецепторам различных клеток в организме? Некоторые утверждают, что S-белок коронавируса находится в виде тримера, и только в таком виде может прикрепляться к ACE2 рецептору, а S-белок после вакцины (Cпутник V) не может. Так ли это? Тут стоит отметить, что, например, новейшая вакцина Novavax представляет из себя полноразмерный S-белок коронавируса (тример), зафиксированный на наночастицах в форме трубочек. И уж такие S-белки точно могут прикрепляться к ACE2 рецепторам.
Есть ли в нашем организме белки, чем-то похожие на S-белок, выделяющийся после прививки? На ум сразу приходят ангиотензины I/II, превращения которых катализируются как раз ACE2 рецепторами в клетках кровеносных сосудов. Причем утверждается, что антитела после вакцины вырабатываются как раз на ту часть S-белка, которая прикрепляется к ACE2 рецепторам, и, таким образом, антитела становятся нейтрализующими — физически не дают S-белку коронавируса прикрепиться к ACE2 рецептору (научное название — антитела к рецептор-связывающему домену, RBD). В ангиотензине очевидно тоже есть часть, взаимодействующая с ACE2 рецептором. Таким образом возникает вопрос, могут ли антитела после вакцинации атаковать ангиотензин, либо еще какие-то похожие белки?
Есть ли вероятность аутоиммунных реакций, если S-белок после вакцинации сядет на ACE2 рецепторы каких-то клеток в организме? Навскидку могу предложить следующий процесс — иммунная система вырабатывает антитела сразу на весь комплекс ACE2 рецептор + S-белок. Таким образом, уничтожив все S-белки, антитела могут продолжить атаковать и некие части самого ACE2 рецептора (хоть и менее активно). Так как ACE2 рецепторы находятся, например, на клетках кровеносных сосудов, то описанная аутоиммунная реакция может со временем привести к различного рода васкулитам и постепенному разрушению эндотелия сосудистых стенок.
Есть ли возможность как-то детектировать такие долгосрочные, но довольно слабые аутоиммунные процессы? Были ли после II/III клинических фаз испытаний различных вакцин такие исследования? Ведь с начала клинических испытаний прошло больше полугода и какие-то изменения в организме у добровольцев уже можно было бы уловить. Однако ни в первой, ни во второй статьях по «Спутнику V», ни в комментарии к результатам 3 фазы клинических испытаний в журнале LANCET таких данных не нашел.
Не претендуя на конечную истину, могу предложить следующий способ. Можно взять анализ на ультрачувствительный C-реактивный белок (CRP) до, и через несколько месяцев после вакцинации. Этот анализ показывает любые воспаления в организме и, косвенно, аутоиммунные реакции. Конечно, специфичность не очень высока, т.к. CRP может повышаться по куче других причин (из-за любого маленького воспаления в организме). Однако, насколько мне известно, уровень CRP у конкретного человека находится приблизительно на одном уровне, когда он ничем не болеет, поэтому можно отследить статистически значимое повышение CRP после вакцинации. Почему не сделать такое исследование, например, с нашим «Спутником V»? Если специалисты подтвердят, что в этом действительно есть какой-то смысл, можно попробовать провести и «народное исследование», как это делали участники III фазы клинических испытаний, сдавая и публикуя свои анализы на антитела.
Ожидаю, что ответы на перечисленные вопросы могут быть следующих 3-х видов:
такого не может быть и можно объяснить почему (честно, надеюсь именно на этот вариант);
реакция теоретически возможна, но ее вероятность можно оценить и она крайне мала;
современная наука не может дать ответ на данный вопрос (грусть-печаль).
Стоит отметить, что все перечисленные вопросы в равной степени относятся и к другим вакцинам, в том числе мРНК, использующимся в мире в настоящее время (Pfizer/BioNTech, Moderna, AstraZeneca), т.к. все они основаны на выработке антител к S-белку коронавируса.
Надеюсь на отклик специалистов и всех интересующихся данной темой, а также ссылкам на любые статьи. Также буду рад узнать другие специализированные площадки, на которых могут обсуждаться подобные вопросы.
P.S. Я не антипрививочник и понимаю что прививку делать надо, т. к. последствия ковида в любом случае могут быть несоизмеримо хуже. Также уверен, что детальное знание механизмов реакций после вакцинации и честное указание рисков, какими бы маловероятными они ни были, не отпугнет, а наоборот поможет многим людям принять правильное решение о вакцинации.
E-mail: distemper_s@mail.ru
