Ученые создали математический метод исправления генных мутаций
Исследования управления генными сетями ранее проводились на основе единичных клеточных паттернов «стимул-реакция». В последнее время предлагаются подходы, направленные на комплексный анализ сложных генных сетей для выявления не отдельных случайных реакций, а устойчивых мишеней целенаправленного управления. Но эти мишени надо сначала найти.
Группа из Корейского передового института науки и технологий (Korean Advanced Institute of Science and Technology, сокращенно KAIST) успешно разработала универсальную методику, которая позволяет идентифицировать мишени генного контроля в измененных клеточных генных сетях и восстанавливать их. Ожидается, что это достижение найдет широкое применение в новых направлениях противораковой терапии, таких как обратимость рака, разработка лекарственных препаратов, прецизионная медицина и перепрограммирование генов для клеточной терапии.
Команда профессора Кван-Хен Чо (Kwang-Hyun Cho) с кафедры био- и нейроинженерии создала и протестировала технологию, позволяющую восстановить измененные паттерны реакций клеток на стимул до нормальных значений с помощью алгебраического подхода. Он отображает генные сети в виде математических уравнений и идентифицирует мишени контроля с помощью вычислений в рамках так называемой алгебраической геометрии. Это раздел математики, в котором решение уравнений и неравенств представляется не числами или множествами чисел, а геометрическими сущностями (точками, кривыми, криволинейными поверхностями и стереометрическими телами).
Исследовательская группа представила сложные взаимодействия между генами внутри клетки в виде «логической схемы» (булевой сети). Основываясь на этом, ученые визуализировали реакцию клетки на внешние стимулы в виде «ландшафтной карты» (фенотипического ландшафта).
Применив математический метод, называемый полутензорным произведением (semi-tensor product), они разработали способ быстрого и точного расчета того, как изменится общий клеточный ответ, если контролировать определенный ген. Однако, поскольку ключевые гены, определяющие реальные клеточные реакции, исчисляются тысячами, расчеты чрезвычайно сложны. Чтобы решить эту проблему, исследователи применили метод численной аппроксимации (приближение Тейлора) для упрощения расчетов. Проще говоря, они преобразовали сложное уравнение в более простую формулу, получив при этом практически идентичные результаты.
Благодаря этому команда смогла рассчитать, какого стабильного состояния (аттрактора) достигнет клетка, и предсказать, как изменится состояние клетки при контроле конкретного гена. В результате удалось определить основные мишени для контроля генов, способные восстановить патологические клеточные реакции до состояний, наиболее близких к нормальным.
Команда профессора Чо применила разработанную технологию управления к различным генным сетям и подтвердила, что она может точно предсказывать цели контроля генов, которые восстанавливают измененные модели стимул-реакций клеток до нормальных значений. В частности, применив его к сетям клеток рака мочевого пузыря, они определили целевые гены для контроля, способные восстановить измененные реакции до нормальных.
Они также обнаружили мишени для контроля генов в крупномасштабных искаженных генных сетях во время дифференцировки иммунных клеток, способные восстанавливать нормальные паттерны стимул-реакций. Это позволило быстро и систематически решать задачи, которые ранее требовали лишь приблизительного поиска посредством длительного компьютерного моделирования.
Мы оцениваем данное исследование как базовую оригинальную технологию для разработки модели цифрового клеточного двойника, которая анализирует и контролирует фенотипический ландшафт генных сетей, определяющих судьбу клеток. Думаю, что в будущем оно найдет широкое применение в естественных науках и медицине, включая новые методы лечения рака.Кван-Хен Чоисследователь
Недавно российские ученые сообщили об уникальном гене, который встречается только у плодовых мушек-дрозофил, но позволяет понять механизм мутации у всех организмов-эукариот.
