Искусственный интеллект создал синтетический CRISPR, обошедший природные ферменты по эффективности редактирования ДНК
Учёные применили модели искусственного интеллекта для создания синтетических белков системы редактирования генома CRISPR, которые разрезают ДНК эффективнее природных аналогов. Результаты работы с участием нобелевского лауреата 2020 года по химии Дженнифер Даудна (Jennifer Doudna) из Калифорнийского университета в Беркли были опубликованы в научном журнале Science.
Разработанная технология позволяет выходить за границы естественной эволюции и создавать искусственные ферменты для применения в медицине и сельском хозяйстве.
Классические системы CRISPR используют гидовую РНК, которая направляет фермент-нуклеазу к нужной последовательности ДНК для удаления или вставки генетического материала. Как отметил молекулярный биолог из Цюрихского университета в Швейцарии Сорен Лиенкамп (Soeren Lienkamp), не участвовавший в проекте, «работа объединила проектирование с помощью ИИ и РНК-направляемые нуклеазы. Если CRISPR сделал доступным редактирование ДНК по запросу, то ИИ-проектирование белков позволяет задавать молекулам принципиально новые свойства».
Изображение сгенерировано: Nano Banana
Самые распространённые нуклеазы, такие как Cas9 и Cas12, заимствованы у бактерий, где они используются для защиты от вирусов. Ручная модификация таких белков крайне сложна, так как фермент должен последовательно принимать строго определённые формы. Попытки внести изменения в структуру часто приводят к созданию нефункциональной молекулы, а перебор вариантов вручную требует проведения тысяч экспериментов.
Чтобы обойти это ограничение, специалисты сосредоточились на синтетических версиях нуклеаз TnpB — компактных эволюционных предшественников белка Cas12. Учёные задействовали модель обратной свёртки белков (алгоритм, подбирающий аминокислотную последовательность под заданную форму) и объединили её с эволюционными ограничениями. Модели передали итоговую пространственную конфигурацию TnpB, запросив сгенерировать изменённые последовательности ДНК, сохраняющие форму белка.
В результате работы алгоритмов были созданы тысячи вариантов синтетических белков, названных SynTnpB. Высокопроизводительный скрининг кандидатов показал, что полученные искусственные нуклеазы не только сохранили работоспособность, но и превзошли активность органического типа в клетках бактерий, растений и человека.
Исследование структуры наиболее сильно изменённого варианта методом криоэлектронной микроскопии (метода получения снимков замороженных молекул) показало, что проектирование с помощью искусственного интеллекта обеспечило дополнительные стабилизирующие контакты на стыке интерфейсов РНК и ДНК в различных пространственных состояниях нуклеазы.
Сформулированная стратегия доказала возможность создания не существующих в природе РНК-направляемых нуклеаз и активных связывателей нуклеиновых кислот. Метод расширил проектируемое белковое пространство и продемонстрировал способ получения эффективных генных редакторов без ограничений природной эволюции.
© iXBT
