Антидот: можно ли спастись от отравления?
Обсудить 0
В медицинской литературе противоядие называются «антидотом» (от греческого «даваемый против»). Причем в той же литературе нет однозначного определения, что же такое антидот. По идее, противоядие должно обладать хотя бы одним из двух свойств: первое — нейтрализовывать яд в организме, взаимодействуя с ним на химическом или физическом уровне; второе — устранять последствия действия яда на клетки, ткани, органы и системы.
Идеальный антидот сочетает оба этих свойства, но, как и идеальный муж, не существует в природе. Поэтому даже в современных условиях не всякому яду можно противостоять, действуя на его сущность. Зачастую приходится «бить по хвостам», просто пытаясь поддерживать жизнедеятельность организма и устранять те или иные появляющиеся симптомы. Такая терапия, в отличие от антидотной, называется симптоматической.
Впрочем, и у противоядий есть слабые места. Во‑первых, антидот необходимо ввести в организм как можно раньше. Чем больше времени прошло с момента отравления, тем менее эффективным будет противоядие. Во‑вторых, антидоты отличаются высокой специфичностью, то есть будут работать лишь в отношении определенных химических соединений. А в других случаях окажутся в лучшем случае бесполезны. В худшем можно получить отравление антидотом, ведь вводят их зачастую в очень высоких дозах. Поэтому чрезвычайно важно правильно установить диагноз и определить токсин. В-третьих, антидот предотвращает развитие осложнений, порой смертельно опасных. Но он совершенно бесполезен, если осложнения уже развились. К сожалению, до всего этого медицина, по историческим меркам, додумалась буквально вчера. А до того знания о ядах и противоядиях отличались причудливостью и противоречивостью.
Защита для очень важных
SH-группы, выделенные красным цветом, называются сульфгидрильными, или тиоловыми, и играют чрезвычайно важную роль в биохимии организма. Известно более 100 ферментов, активность которых может затормозиться при блокировании в них тиоловых групп. С веществами, содержащими SH-группы, связано проведение нервного импульса, тканевое дыхание, сокращение мышц, проницаемость клеточных мембран и т. д. Поэтому яды, которые действуют на сульфгидрильные группы, будут поражать организм на многих уровнях одновременно. И поэтому защита от них так важна.
Античность
Нельзя сказать, что до древних греков человечество ничего не знало о ядах. Но первая систематизация токсикологических знаний началась во времена Гиппократа. Именно в «Гиппократовом сборнике» (300 год до н.э.) было высказано убеждение, что против любого яда должно существовать и применяться свое противоядие. Однако мнение «отца медицины» было достаточно быстро забыто. И многие века медики провели в погоне за универсальным противоядием «от всего».
Интересна история антидота понтийского царя Митридата VI Эвпатора (134−63 годы до н.э.) Он панически боялся быть отравленным. Поэтому придворному врачу была поставлена задача: разработать эффективное средство защиты от всех известных на тот момент ядов. Царь лично участвовал в экспериментах на приговоренных к смерти людях, их подвергали укусам ядовитых змей, поили различными настоями, а затем испытывали различные методы лечения. По итогам многолетних трудов появился антидот, в состав которого входило 54 различных компонента: опий, различные растения и растертые в порошок тела змей. Появилась и «печатная работа», трактат «Тайные мемуары», который охранялся наравне с царской сокровищницей.
Известно, что Митридат ежедневно принимал свое противоядие, надеясь, что таким образом организм выработает устойчивость к отравлениям. Предание гласит, что антидот сработал. Когда сын поднял восстание против царя и захватил трон, Митридат тщетно пытался отравиться. Пришлось бросаться на меч. А «Тайные мемуары» были захвачены в 66 году до н.э. выдающимся римским полководцем Гнеем Помпеем Великим (106—48 годы до н. э.). По его приказу труд был переведен на латынь, и об антидоте Митридата помнили даже в Средние века.
Именем царя был даже назван токсикологический феномен — митридатизм. Это устойчивость к высокотоксичным веществам, формирующаяся в организме при длительном их приеме. В основном этот феномен срабатывает на снотворных и наркотических ядах. Происходит своеобразная «тренировка» ферментативных систем и снижение чувствительности специфических рецепторов.
Нельзя не вспомнить и знаменитого римского врача Клавдия Галена (129−199 годы). Одно из его произведений так и называлось — «Антидоты». В нем он описал большинство существовавших на тот момент противоядий, а также принцип лечения «противоположным». По его классификации все яды делились на охлаждающие, согревающие и вызывающие гниение. При отравлении, например, опием, который считался охлаждающим ядом, необходимо было всячески согревать пострадавшего. С точки зрения современных представлений, с таким же успехом можно было бы помолиться Аполлону.
Ядовитые вехи истории
Удачное отравление не раз меняло судьбу целых государств. Поэтому власть имущие не жалели средств на поиски противоядий.
II-I век до н.э. Универсальная смесь
Царь, панически боявшийся быть отравленным, принимал смесь из 54 компонентов (опий, различные растения, растертые в порошок части змей) в течение многих лет. Он начал с небольших доз, которые с каждым днем понемногу увеличивал. В итоге его организм стал невосприимчив к отравлениям настолько, что царь даже не смог совершить самоубийство при помощи яда: пришлось бросаться на меч.
129−199 годы до н.э. Противоположное противоположным
Антидоты должны были действовать по принципу «противоположное противоположным». Если человек отравился опием, который относится к охлаждающим ядам, его надлежит согревать всеми доступными методами — и тогда наступит излечение.
Средние века. Беозар
Считался универсальным антидотом «от всего». Безоар — это камень, конкремент из плотно свалянных волос или волокон растений в желудочно-кишечном тракте жвачных животных и лошадей, реже свиней и собак. Из-за своих «целительных» свойств считался драгоценным камнем. Самым действенным, а потому и самым дорогим считался безоар из Восточной Индии. Существует легенда, что бояре Милославские, опасаясь за жизнь юного царя Федора Алексеевича, заказали ему серебряную чашку с безоаром.
1915 год. Сахар
Немецкие химики Рупп и Гольце доказали, что глюкоза, соединяясь с синильной кислотой и другими цианидами, образует нетоксичный циангидрин. Некоторые продукты окисления глюкозы также способны образовывать циангидрин. Особенно активно эта реакция протекает при профилактическом использовании сахара. В связи с этим вспоминается убийство Григория Распутина в декабре 1916 года. Заговорщики сначала пытались его отравить цианистым калием, подмешанным в портвейн и пирожное. Яд не подействовал, и позднее это не без оснований связали с защитными свойствами сахара. Интересно, что особое внимание на этот случай обратили французы, поскольку именно тогда во Франции активно разрабатывались способы применения синильной кислоты в военных целях.
Средневековье и Возрождение
В Европе вплоть до эпохи Возрождения медики в основном занимались тем, что продвигали взгляды античных авторов, не смея им перечить и оспаривать ими написанное. Медицина, как и многие другие науки, топталась на месте. Упорно поддерживалась вера в единый механизм действия всех ядов и в универсальный антидот «от всего». Долгое время таким противоядием считался безоар — камень из желудочно-кишечного тракта жвачных животных. Его применяли как внутрь, так и наружно.
Зато на Востоке в это время сияла звезда Абу Али Хусейна ибн Абдаллаха ибн Сины, более известного как Авиценна (980−1037). В его «Каноне врачебной науки» было описано более 800 различных лекарств. В том числе и применяемых при отравлениях, благо на Востоке этот способ сведения счетов был весьма распространен. «Канон» содержит немало рекомендаций по лечению конкретных отравлений. Так, весьма разумным с точки зрения токсикологии является совет использовать молоко и масло при отравлении солями. Впрочем, Авиценна описывал и применение митридатизма, когда наложниц длительно и регулярно поили соком аконита (содержащим смертельно опасный алкалоид аконитин), начиная с мизерных доз и заканчивая смертельными. В дальнейшем этих «киллерш» использовали для устранения неугодных — такая наложница с легкостью могла разделить бокал вина с ничего не подозревающей жертвой. Доза яда, содержавшаяся в бокале, была ничтожна для наложницы, но губительна для любого другого человека. Рассказывали также о женщинах, которые могли убить мужчину одним поцелуем.
В указанные эпохи окончательно сформировалась еще одна важная точка зрения: яд необходимо как можно быстрее вывести из организма. Стали высоко цениться рвотные, мочегонные, слабительные, пото- и слюногонные лекарства. Этой точки зрения и этих методов детоксикации придерживается и современная токсикология.
Химическая революция
Качественный скачок в знаниях об антидотах связан со становлением химии как науки, если говорить в целом, и с выяснением химического состава многих ядов, если в частности. Некоторые противоядия, появившиеся в XVIII веке, дожили до наших дней и находятся в арсенале современных токсикологов.
Работа началась с экспериментов в лабораториях. Первым делом медики вместе с химиками нашли нейтрализаторы — вещества, которые в водных растворах превращали яды в нетоксичные соединения. В основном использовались реакции замещения и двойного обмена.
Постепенно становилось понятным, что Гиппократ был прав. И что каждому яду (или группе ядов) соответствует свое противоядие. С 1800 года в клинической практике стали применять карбонат кальция (мел) и гидрокарбонат натрия (соду) при отравлении кислотами. С 1806-го — глауберову соль и сульфат магния для осаждения чрезвычайно ядовитых растворимых солей бария. В опытах на животных выяснилась эффективность органических кислот и йода против алкалоидов, сульфида железа против солей тяжелых металлов, гидрата закиси железа против мышьяка.
Впрочем, нельзя сказать, что все было легко и безоблачно. Те же опыты на животных не позволяли точно прогнозировать эффект у человека, не было еще соответствующего научного аппарата. А пробелы в знаниях о строении и функциях организма затрудняли понимание сущности антидотного эффекта. Не прекращались попытки найти универсальное противоядие, способное инактивировать одномоментно множество ядов. И можно сказать, что в определенном смысле эта затея удалась, когда на токсикологической сцене появился древесный уголь.
Еще в XV веке было известно, что уголь способен обесцвечивать окрашенные растворы. Но это свойство было вновь открыто лишь 300 лет спустя. Первые упоминания об угле как антидоте относятся к 1813 году. Но лишь в 1846 году в опытах на животных была доказана значимость угля: морских свинок, кроликов и собак он защищал от отравлений стрихнином, аконитином и синильной кислотой. Впрочем, настоящий угольный бум начался лишь с 1910 года, когда уголь научились активировать. Название произошло от его пористости и, следовательно, увеличенной, активированной способности поглощать вещества. Такая структура получается при пропускании воздуха или водяного пара через раскаленный уголь. Разработанные методы оценки и стандартизации активированных углей дали толчок к созданию целого ряда углесодержащих адсорбентов.
Ядовитые вехи истории
Достижения химии в прошлом веке позволили создавать антидоты, которые способны нейтрализовать действия ядов, уже попавших в кровь.
1915 год. Активированный уголь
Впервые применен как антидот-сорбент в противогазе Зелинского. Через раскаленный уголь пропускали воздух или водяной пар, что приводило к образованию микропор. В результате 1 грамм активированного таким образом угля мог иметь поверхность в несколько сот квадратных метров. Особенно эффективным активированный уголь оказался против хлора и других боевых газов, применявшихся во время Первой мировой войны.
1933 год. Антидот Стржижевского
Противоядие при отравлениях сулемой (хлоридом ртути (II)). То, что при химическом взаимодействии сулемы с сернистыми соединениями она превращается в практически неядовитую сернистую ртуть, было известно еще в конце XVIII века. Однако стабилизированный раствор, содержащий сульфиды натрия и магния, удалость получить только 250 лет спустя. Автор доказал действенность антидота на себе, выпив на одном из докладов 0,2 грамма сулемы (летальная доза) и запив ее 50 мл противоядия. Токсиколог выжил, а медицина обогатилась новым антитоксическим препаратом.
1946 год. Британский антилюизит, БАЛ
Первый антидот для боевых отравляющих веществ. Несмотря на то, что химическое оружие широко применялось во время Первой мировой войны, действительно эффективные противоядия появились лишь после Второй мировой. БАЛ впервые был создан по итогам досконального изучения действия яда — ученые точно знали, какие радикалы у каких молекул блокируются люизитом. БАЛ действовал как буфер, принимая удар яда на себя, подставляя свои молекулы и не давая повреждать молекулы организма. Мало того, БАЛ оказался способен разрывать связи между люизитом и его молекулой-«мишенью», таким образом, британский антилюизит стал и первым токсикологическим лечебным препаратом.
1950-е годы. Унитиол
Более продвинутая версия БАЛа, разработанная советскими учеными. Унитиол хорошо растворялся в воде, был менее токсичен и более эффективен. Он оказался чрезвычайно полезен при лечении отравлений соединениями тяжелых металлов. С этой целью он используется до сих пор.
1960-е годы. Атропин
Первый антидот, который сам не реагировал с ядом, но устранял нарушения в организме, которые возникали при отравлении. С атропина началось изучение сущности функционального антагонизма и создания целого класса синтетических атропиноподобных антидотов. Эта работа имела и огромное военное значение, поскольку атропин работал как противоядие при отравлениях фосфорорганическими веществами, наиболее мощными представителями химического оружия.
Внутреннее пространство
Вплоть до начала XX века врачи имели дело только с теми антидотами, которые были эффективны лишь до момента всасывания яда в кровь и которые обезвреживали его в желудочно-кишечном тракте. Сама мысль, что можно воздействовать на проникший в кровеносное русло токсин, казалась фантастичной и оспаривалась многими светилами медицинской науки того времени. Если яд попал в кровь и связался со специфичными рецепторами, все средства борьбы с отравлениями бессильны — так считалось менее ста лет назад.
Но химия продолжала шагать вперед гигантскими шагами, в том числе и военный ее раздел. И в ее арсенале появились чрезвычайно эффективные боевые газы, фосфор-органические отравляющие вещества (ФОВ). Токсикологии пришлось срочно подтягиваться и искать меры противодействия. Так в 1960-х годах исследователи пришли к атропину.
Первоначально изучалось действие атропина при отравлении ядом мухомора — мускарином. Клиническая картина отравления — так называемый мускариновый синдром: повышенное слюноотделение и потоотделение, рвота, понос, брадикардия, сужение зрачков. В тяжелых случаях наступают коллапс, нарушения дыхания, отек легких и смерть. Фосфорорганические отравляющие вещества действуют примерно сходным образом и вызывают аналогичную симптоматику.
Атропин устраняет все эти явления. Немецким исследователям Шмидебергу и Коппе удалось установить, что атропин проникает в синаптическую щель и блокирует те самые рецепторы на постсинаптической мембране, которые активирует мускарин (см. врезку). Таким образом, яд и эффективно действующий антидот не вступают в непосредственный контакт. Это открытие стало мощным толчком к изучению сущности функционального антагонизма. Большинство применяемых в настоящее время противоядий действуют именно по этому принципу.
Подставная фигура
И еще один антидот обязан своим появлением боевой химии. В 20-х годах прошлого века американский химик Уинфорд Ли Льюис (1878−1943) синтезировал хлорвинилдихлорарсин, органическое вещество, содержащее мышьяк (арсеноорганика). Его испытания показали необычайную эффективность этого отравляющего вещества кожно-нарывного действия. Люизит (вещество назвали в честь изобретателя) токсичен для человека при любых формах воздействия, способен проникать через материалы защитных костюмов и противогаза и смертелен при попадании внутрь всего 5−10 мг на 1 кг массы тела.
Аналогичные работы велись в Германии и Японии. Стало ясно, что люизит вполне могли применить на поле боя. Памятуя о неудаче с его собратом по группе — отравляющего вещества кожно-нарывного действия иприта (знаменитого «горчичного газа»), — токсикологи бросились на интенсивные поиски антидота. Ученым удалось раскрыть механизм действия люизита — и это стало залогом успеха. Выяснилось, что этот яд наиболее выражено тормозит углеводный обмен. Слабым звеном оказалась реакция окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты, одного из конечных продуктов распада сахара в организме.
Катализатором данной реакции является группа ферментов, важнейший компонент которой — дигидролипоевая кислота. При взаимодействии люизита с этой кислотой образуется циклический меркаптид, не обладающий ферментативной активностью.
Британские ученые Р. Питерс, Л. Стоукен и Р. Томсон предположили, что люизиту можно предложить «подсадную утку» с точно такими же двумя тиоловыми группами, как удигидролипоевой кислоты. И тогда яд будет связываться с подставной молекулой, не повредив организму. Они взяли трехатомный жирный спирт глицерин и вместо двух расположенных рядом гидроксильных групп (-ОН) ввели две тиоловые (-SH). Синтезированный 2,3-димеркаптопропанол получил название британского антилюизита (БАЛ). Сообщение об этом антидоте было опубликовано в 1946 году в журнале Nature.
В нашем организме нервный импульс от нервной клетки к другой клетке (тоже нервной или эффекторной, «мишенью») передается посредством синапса. Синапс состоит из терминали, на которой находится пресинаптическая мембрана, синаптической щели и принимающей клетки с постсинаптической мембраной. Наиболее распространены в нашем организме химические синапсы. Из терминали через пресинаптическую мембрану выходит нейромедиатор — химический переносчик сигнала. Он преодолевает синаптическую щель и связывается со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране. Рецепторы, в свою очередь, либо запускают механизм внутриклеточной передачи сигнала, либо открывают ионные каналы, которые изменяют мембранный потенциал клетки. Сработавшие нейромедиаторы немедленно инактивируются специальными ферментами, в результате чего синапс «обнуляется» и способен передавать новый импульс. Мускарин действует на синапсы, где в роли нейромедиатора выступает ацетилхолин. Мускарин конкурирует с «родным» медиатором, избирательно занимает холинэргические рецепторы на постсинаптической мембране и вызывает стойкое их возбуждение. Он не инактивируется ферментом ацетилхолинэстеразой, которая отвечает за «обнуление» синапса, что обеспечивает длительность эффекта.
Циклический меркаптид, который образовывал люизит с БАЛ, оказался более прочным соединением, чем комплекс «люизит-фермент». Мало того, БАЛ мог разрушать связи в этом комплексе и тем самым реактивировать дигидролипоевую кислоту. То есть британский люизит оказался не только подставным веществом, но и самым настоящим лекарством, полноценным антидотом.
Впрочем, в этой бочке меда обнаружилась увесистая порция дегтя. Во‑первых, БАЛ обладал очень узким «терапевтическим окном». Его лечебная доза — сотые доли грамма, а токсическая — десятые, то есть в больших дозах (при тяжелых отравлениях) его использовать невозможно. Во‑вторых, БАЛ плохо растворяется в воде, его приходилось вводить в специальных масляных растворах, что затрудняло всасывание в кровь и существенно замедляло лечебное действие.
Решение было найдено в начале 1950-х годов киевскими токсикологами и химиками под руководством академика АМН СССР А.И. Черкеса и профессора В.Е. Петрунькина. Ими был синтезирован и успешно испытан модифицированный БАЛ- 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия, получивший название унитиол.
Советские ученые заменили третью гидроксильную группу на радикал SO3Na и гидратировали полученную молекулу. Препарат получился более активным, лучше и быстрее проникал в кровь, обладал меньшим спектром побочных явлений. Но совсем избавиться от них не удалось. Передозировка или повышенная чувствительность вызывала у пациентов головную боль, снижение давления и появление зудящей сыпи. Кроме того, из организма в усиленном режиме выводились жизненно необходимые микроэлементы, такие как медь и марганец.
Поэтому унитиол применяли только по строгим показаниям: он оказался эффективным антидотом против всех тиоловых ядов, к которым в первую очередь относятся соли тяжелых металлов. Рост промышленного производства привел к тому, что со ртутью, мышьяком, свинцом, кадмием и сурьмой с каждым годом контактировало все большее число людей. И росло число отравлений ими.
В поисках идеала
Еще в 1818 году выдающийся французский ученый — химик и токсиколог Матье Жозеф Бонавентюр Орфила (1787−1853) сформулировал пять требований к антидоту:
1) противоядие должно быть таким, чтобы его можно было принимать в больших дозах без всякой опасности;
2) противоядие должно действовать на яд, будь то жидкий или твердый, при температуре человеческого тела или более низкой;
3) действие противоядия должно быть быстрым;
4) противоядие не должно связываться с ядом в среде желудочного, слизистого, содержащего желчь и других соков, которые могут содержаться в желудке;
5) действуя на яд, противоядие должно лишать его вредных свойств.
Большинство этих положений актуальны и в наше время. Но пока так и не удалось добиться выполнения первого пункта. Многие современные антидоты — сильнодействующие, а порой и просто токсичные препараты. Зачастую клин выбивают клином — так, отравление метиловым спиртом лечат конкурентным антидотом — этанолом, который также представляет собой нейротоксический яд, просто более слабый. Атропин, являющийся антидотом, сам может стать причиной тяжелого отравления и смерти. Кроме того, большинство современных антидотов разрушается в желудочно-кишечном тракте, что заставляет вводить их в организм парентерально — в виде инъекций или аэрозолей.
Но работа продолжается. Токсикологи и химики ищут новые, более эффективные и безопасные антидоты, которые смогут защитить человека от всех окружающих его ядов. Ну или хотя бы от большей их части.
Автор статьи — врач-токсиколог, научный редактор медицинского журнала »ABC»
