Война с болезнями: пересмотр старых представлений
Несмотря на непрерывный поток открытий в сфере медицины, некоторые болезни все еще не поддаются исследователям. Ученые ищут свежие идеи в уже хорошо изученных областях.
Клетка — крошечная и огромная одновременно.
По мере того, как ученые проникают всё глубже в механизмы, которые лежат в основе трудных для излечения болезней (таких как диабет или болезнь Альцгеймера), они все чаще приближаются к границам научных знаний, достигая в поисках ответов самых тёмных закоулков науки.
Впрочем, ответы на сложные вопросы не всегда очевидны, даже если рассматривать их под другим углом, поэтому стоит время от времени возвращаться к известному и пересматривать знакомые факты.
Для примера, недавно так был «открыт» новый орган, скрывавшийся «на виду». Интерстиций — система заполненных жидкостью полостей. Сейчас считается, что это один из крупнейших органов тела.
Раньше, интерстиций считался чем-то несущественным — чем-то вроде клея для поддержки «настоящих» органов, выполняющих важные функции. Однако, когда благодаря передовым технологиям работы с изображениями, удалось к нему приглядеться — его размер и важность стали очевидными.
Ученые задаются вопросом, не может ли новый орган прояснить причину неприятной способности отеков, фиброзов и рака быстро распространяться.
Общеизвестно, что в поисках открытий нам может потребоваться проверить каждую гипотезу — заглянуть под каждый камень. Интерстиций учит нас, что некоторые «камни» нужно переворачивать много раз через регулярные интервалы времени.
В этой статье мы рассмотрим известные аспекты клеточной биологии, попытаемся переосмыслить их и предоставить необычные способы для понимания болезней.
Микротрубочки: больше чем клеточный каркас.
Цитоскелет — это сложная сеть белков в цитоплазме каждой клетки. Термин впервые был использован Николаем Константиновичем Кольцовым в 1903 году. Одной из основных составляющих цитоскелета являются длинные трубчатые белки, называемые микротрубочками.
Микротрубочки не только помогают поддерживать структуру клетки, но также играют решающую роль в делении клеток и переносе соединений вокруг цитоплазмы. Дисфункция микротрубочек связана с нейродегенеративными состояниями, включая такие известные как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Нейрофибриллярные клубочки, которые являются аномально скрученными нитями тау-белка, являются одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера. Обычно, в сочетании с молекулами фосфата, тау-белок помогает стабилизировать микротрубочки. Однако в нейронах Альцгеймера тау-белки несут в четыре раза больше фосфата, чем обычно.
Гиперфосфорилирование снижает стабильность микротрубочек, скорость их создания, а также может приводить к их разрушению.
Как именно изменение в производстве микротрубочек приводит к нейродегенерации не до конца понятно, однако, исследователи надеются, что вмешательство в эти процессы в один прекрасный день помочь лечить или предупреждать болезнь Альцгеймера.
Проблемы с микротрубочками не связаны исключительно с неврологическими состояниями. С 1990-х годов ученые обсуждают, могут ли они быть причиной клеточных изменений, приводящих к сердечному приступу. В последнем исследовании, посвященном этому вопросу, сделан вывод о том, что химические изменения в сети микротрубочек сердечных клеток сделали их более жесткими и менее способными сокращаться, как им следует.
Авторы исследования считают, что разработка препаратов, нацеленных на микротрубочки, в конечном итоге может стать жизнеспособным способом «улучшения сердечной функции».
Не только электростанции
Если вы изучали митохондрии в школьном курсе биологии, скорее всего вы помните только, что «митохондрии — это электростанции клетки». В наши дни, ученые задаются вопросом, не могут ли митохондрии, открытые еще в 1800-х годах, быть в связаны с целым рядом болезней.
Митохондрия — больше чем просто электростанция.
Роль митохондрий в развитии болезни Паркинсона получила наибольшее внимание.
На протяжении многих лет различные сбои в их работе подразумевались в качестве причин развития болезни Паркинсона. Например, сбои могут возникать в сложных химических путях генерации энергии в митохондриях. Другая проблема — мутации в митохондриальной ДНК.
Митохондрии могут повреждаться за счет накопления активных форм кислорода, которые производятся как побочный продукт производства энергии. И все же, как эти сбои приводят к выраженным симптомам болезни Паркинсона? Митохондрии, в конце концов, есть практически в каждой клетке человеческого тела.
Ответ, похоже, лежит в типе клеток, затрагиваемых болезнью Паркинсона: дофаминергических нейронах. Эти клетки очень восприимчивы к митохондриальной дисфункции. Частично это связано с тем, что они особенно чувствительны к окислительному стрессу. Дофаминергические нейроны также в существенной степени зависят от кальция, элемента, уровень которого контролируют митохондрии. Без контроля со стороны митохондрий допаминергические нервные клетки непропорционально страдают.
Также обсуждается роль митохондрий в развитии рака. Злокачественные клетки бесконтрольно делятся и размножаются — это энергетически затратно, а значит, главный подозреваемый — митохондрии.
Помимо способности митохондрий генерировать энергию для раковых клеток, они также помогают клеткам адаптироваться к новым или стрессовым условиям. Поскольку раковые клетки обладают сверхъестественной способностью перемещаться из одной части тела в другую, обустраиваться на новом месте и продолжать без устали размножаться, митохондрии и тут — главный подозреваемый.
Помимо болезни Паркинсона и рака, есть свидетельства в пользу того, что митохондрии связаны с неалкогольной жировой болезнью печени и некоторыми заболеваниями легких. Нам предстоит еще многое узнать о том, как эти трудолюбивые органеллы влияют на развитие болезней.
Микробиом — следующий уровень
Бактериофаги — это вирусы атакующие бактерии. Не удивительно, что с повышением интереса к кишечным бактериям, стали обращать внимание и на бактериофаги. Ведь если бактерии могут влиять на здоровье, значит и то, что их убивает, конечно же, тоже влияет на него.
Бактерии присутствуют во всех экосистемах на Земле. Их количество сложно оценить. Бактериофаги, однако, превосходят их числом; один автор называет их «практически вездесущими».
Бактериофаг — добавляя сложность к и без того сложному
Влияние микробиома на здоровье — это запутанная сеть взаимодействий, которую мы только начинаем распутывать. Если добавить к этому виром (совокупность резидентных вирусов в организме человека), то сложность задачи возрастает экспоненциально.
Мы уже знаем, насколько велика роль бактерий при болезнях и для здорового состояния организма. Отсюда требуется лишь небольшой шаг, чтобы понять насколько полезными для медицины могут стать бактериофаги (специфичные для разных штаммов бактерий).
Фактически, бактериофаги уже использовались для лечения инфекций в 1920-х и 30-х годах. Однако, с появлением антибиотиков, которые легче и дешевле для хранения и производства, интерес к бактериофагам упал. Впрочем, в связи с опасностью устойчивости бактерий к антибиотикам, вполне возможен возврат к лечению бактериофагами.
У бактериофагов к тому же есть важное преимущество — они могут быть специфичными к одному штамму бактерий, в отличие от антибиотиков, влияющих сразу на широкий спектр бактерий.
Хотя возрождение интереса к бактериофагам только появилось, некоторые исследователи уже видят их потенциальную применимость в борьбе с сердечно-сосудистыми и аутоиммунными болезнями, отторжением трансплантатов и раком.
Отправляясь в плавание на липидных рафтах
Каждая клетка покрыта липидной мембраной, позволяющей одним химическим веществам входить и выходить, а другим нет. Таким образом, липидные мембраны, это не просто оболочки — это сложные белковые комплексы.
Липидные рафты представляют собой отдельные острова в мембранном комплексе. В них находятся каналы и другие структуры. Точная цель этих структур вызывает горячие споры. Ученые усердно пытаются выяснить, что они могут означать для ряда условий, включая депрессию.
Липидная мембрана — значительно больше чем просто оболочка.
Недавние исследования показали, что понимание работы этих регионов может помочь нам выяснить как работают антидепрессанты.
G-белки — это передающие сигнал белковые переключатели. Они дезактивируются, когда дрейфуют в липидные рафты. С одной стороны, когда активность g-белков падает, передача сигналов по нейронам тоже падает, что, теоретически, может вызвать некоторые симптомы депрессии. С другой стороны, было показано, что антидепрессанты вытесняют g-белки из липидных рафтов, тем самым уменьшая симптомы депрессии.
Есть исследования, в которых изучалась потенциальная роль липидных рафтов в резистентности к лекарствам, метастазировании при раке поджелудочной железы и яичников, а также снижение когнитивных способностей при болезни Альцгеймера.
Двухслойная структура липидной мембраны была впервые обнаружена в середине прошлого века, однако, липидные рафты являются относительно новым открытием. Многие вопросы об их структуре и функции до сих пор остаются без ответа.
Хорошее в маленьких пакетах
Внеклеточные везикулы — это крошечные мешочки, которые переправляют химические вещества между клетками. Они служат для связи между клетками и играют роль в таких процессах, как коагуляция, клеточное старение и иммунный ответ.
Поскольку они передают сообщения туда и сюда, то неудивительно, что что-то может сломаться, а значит везикулы потенциально могут быть связанными с болезням.
Кроме того, поскольку они могут переносить сложные молекулы, включая белки и ДНК, есть все шансы, что они могут транспортировать и специфические для болезней материалы, такие как белки, участвующие в нейродегенеративных заболеваниях.
Раковые опухоли тоже продуцируют внеклеточные везикулы, и, хотя их роль еще не полностью понята, вероятно, что они помогают раковым клеткам обосноваться в отдаленных местах.
Если мы научимся расшифровывать эти межклеточные сигналы, то сможем получить представление о множестве процессов, связанных с болезнями. Теоретически все, что нам нужно сделать, это взломать код. Впрочем, это не отменяет монументальность задачи.
Что-то большее, чем просто свертывание
Если вы вспомните курс биологии, то может быть у вас есть и тусклое воспоминание о странном латинском термине — эндоплазматический ретикулум (ЭР). Если повезет, то может быть вы даже вспомните, что это взаимосвязанная сеть сплюснутых полостей внутри цитоплазмы, расположенная близко к ядру. ЭР впервые был обнаружен под микроскопом в конце 19 века. Он занимается свертыванием белков, а также готовит их к суровым условиям жизни вне клетки.
Важно, чтобы свертывание белков происходило правильно; если это не так, ЭР не будет передавать их в конечный пункт назначения. Во время стресса, когда ЭР работает более напряженно, могут образовываться неправильно свернутые белки. Это вызывает реакцию под названием ответ на неправильное сворачивание белков (unfolded protein response, UPR).
UPR пытается вернуть клетки обратно к нормальному функционированию. Она очищает клетку от развернутых белков. Чтобы достичь этого, останавливается дальнейшее производство белка, разрушаются плохо свернутые белки и активируется молекулярные механизмы, которые помогают прервать некорректное свертывание.
Если ЭР не успевает вернуть клетку к нормальному функционированию, а UPR не может вернуть белковую ситуацию под контроль, то клетка уничтожается апоптозом — своего рода самоубийство клетки. ЭР-стресс и последующая UPR вовлечены в целый ряд заболеваний, одним из которых является диабет.
Инсулин производится бета-клетками поджелудочной железы, и поскольку уровень этого гормона изменяется в течение дня, то вместе с ним возрастает и падает ЭР-стресс. Это означает, что клетки поджелудочной железы очень сильно зависят от механизма UPR.
Исследования показали, что высокий уровень сахара в крови оказывает стрессовое воздействие на процесс синтеза белка. Если UPR не может справиться с задачей, бета-клетки поджелудочной становятся дисфункциональными и уничтожаются апоптозом. С истощением бета-клеток, инсулин больше не может вырабатываться, когда это необходимо — развивается диабет.
Наши дни — это захватывающие время для вовлеченных в биомедицину, и, как видно из этого краткого обзора, нам еще предстоит многому научиться, а ретроспектива уже изученного может быть столь же полезна, как достижение новых горизонтов.
Источник: Tim Newman. The war on disease: Revisiting old haunts. Перевел Костя Свиридов
