Почти детективная история болезни
Начало XIX века, Англия.
Пожилой респектабельный мужчина, врач и аптекарь, член Королевского общества хирургов и один из основателей Лондонского Геологического Общества, идя по улице, стал свидетелем странного и пугающего зрелища. Позже он описал увиденное в своей научной работе следующими словами:
«Случай пятый
В еще одном случае заболевания, подробности которого не удалось выяснить, а субъекта которого, несчастного джентльмена, я наблюдал лишь издали, один из симптомов данного недуга — возможность передвигаться только бегом — проявлялся в экстраординарной степени. По всей видимости, тому джентльмену все время должен был помогать слуга, стоящий спереди и поддерживавший его за плечи, пока, легкими покачиваниями взад-вперед, не добивался его равновесия; затем тот, выкрикнув команду, срывался на бег, слуга же уворачивался с его пути и обгонял, готовясь подхватить его, когда тот едва не падал, пробежав около двадцати шагов.»
1978 год, США
Гленн Дэвис из Университета наук о здоровье Теннесси вместе с коллегами из Национального института психиатрии (NIMH) зашли в тупик в своей работе. Умер пациент, которого они наблюдали два года назад. Исследуя посмертно ткани его головного мозга, они обнаружили почти полную гибель нейронов в отделе под названием substantia nigra. В то же время проводившиеся ими параллельно эксперименты на животных не привели к ожидаемым результатам. Поэтому написанная ими статья вышла короткой — это был так называемый case report, клинический случай, то есть научный материал, полученный на единственном пациенте. На этом основании их публикацию сначала отверг научный журнал The New England Journal of Medicine, заявивший, что не публикует клинические случаи. Другой — Journal of the American Medical Association — посчитал, что для такой скромной работы указано слишком много соавторов. Дэвис, в конце концов, решил попытать счастья в последний раз. Их статья ушла в редакцию Psychiatry Research, малоизвестного журнала, верставшего свой самый первый выпуск, была опубликована там в 1979 году и благополучно забыта.
1982 год, США
Июльским утром медицинский центр Санта-Клара Вэлли в город Сан-Хосе, Калифорния, заполнен студентами — недавно учреждение удостоилось чести стать учебной базой Стэнфордского университета. Директор неврологической клиники доктор Уильям Лэнгстон (на КДПВ центре вверху) только закончил утренние занятия с интернами и вернулся в свой кабинет, как на его столе зазвонил телефон. Голос заведующего приемным покоем на другом конце провода тревожно просил доктора Лэнгстона подойти. «Я никогда такого не видел и не понимаю, что это за странный пациент» — сказал он. Лэнгстон, собравшийся было сесть за привычный просмотр пачки утренних электроэнцефалограмм под кружку свежего кофе, хоть и с небольшой досадой, но заторопился в приемный покой — в просьбе звучали нотки срочности.
Дойдя до приемного покоя, он застал спор двух врачебных коллективов по поводу того самого пациента. Тот поступил утром в закрытое психиатрическое отделение с диагнозом «кататоническая форма шизофрении», однако психиатры настаивали, что у пациента на самом деле какое-то неясное неврологическое расстройство, в то время как неврологи наперебой убеждали их в обратном. Однако не эта ироничная сценка перекладывания ответственности, а сам пациент, Джордж Карильо, приковывал к себе всеобщее внимание. 42-летний мужчина с наркозависимостью в истории болезни явно находился в сознании, но вместе с тем был абсолютно безмолвным и неподвижным. Более того, с ним можно было обращаться в прямом смысле как с куклой — его конечности поддавались сгибанию-разгибанию и долго сохраняли приданное им положение. Нетрудно было понять всеобщее любопытство настолько неординарным расстройством.
Лэнгстон поспешил проверить предположение о кататонии. Единственная городская психлечебница закрытого содержания находилась с его медцентром под одной крышей, поэтому он уже сталкивался с этими довольно редкими больными. Существует несложный диагностический прием: мышцы кататоников оказывают характерное сопротивление попыткам согнуть лучевой или локтевой сустав. Однако попробовав сделать это, Лэнгстон почувствовал у пациента совсем другие, но не менее знакомые признаки. Пластичное сгибание сустава вместе с характерными толчками, называемыми «эффектом зубчатого колеса»…, но ведь этого не может быть! Ни Уильям Лэнгстон, ни другие присутствовавшие врачи, ни сам несчастный Карильо не знали, что стоят в точке отсчета важного научного открытия.
1870-е годы, Франция
Знаменитый французский ученый Жан-Мартен Шарко (на КДПВ внизу слева) активно изучает неврологические заболевания. Будущий учитель таких знаковых фигур в неврологии и психиатрии, как Жиль де ля Турретт, Альфред Бине, Зигмунд Фрейд и Владимир Михайлович Бехтерев имел прозвище «Наполеон неврозов», хотя его интересы не ограничивались одной только неврологией. Его именем названы более десятка патологий, а еще он первым, до широкого развития генетики, указал на повышенную встречаемость и наследственный характер некоторых заболеваний в обособленных человеческих популяциях, приводя в пример сообщества ортодоксальных евреев (правда, получив за это только обвинения в антисемитизме). Однако в контексте данной истории нам важен его вклад не в практической медицинской деятельности, а в научной классификации.
Именно Шарко отметает устаревшее и неточное название болезни «дрожательный паралич», предложив назвать его в честь автора вышедшей полвека назад монографии, содержащей подробные описания болезни, систематизацию, и шесть клинических случаев от самого автора: три — из врачебной практики, и еще три — из его случайных встреч с больными на улице. И по сей день эта болезнь называется по фамилии английского геолога, фармацевта и врача Джеймса Паркинсона.
Справка
Болезнь Паркинсона уверенно занимает второе место среди всех неврологических расстройств по заболеваемости в мире, уступая только болезни Альцгеймера. Причиной заболевания является прогрессирующая дегенерация нейронов черной субстанции (отдела головного мозга), сопровождающаяся снижением уровня нейротрансмиттера дофамина в соседнем отделе — стриатуме. Эти процессы приводят к нарушению контроля двигательной функции, что вызывает характерные симптомы: мышечную ригидность, замедленность движений, тремор.
Модиф. из Kalia, L. V., & Lang, A. E. (2015). Parkinson«s disease. The Lancet, 386(9996), 896–912.
Неприятной особенностью болезни является ее длительное скрытое протекание. Срыв регуляции и появление двигательной симптоматики происходит только тогда, когда погибает более 50% нейронов в черной субстанции, а общий уровень дофамина в стриатуме снижается более чем на 70%. Такое позднее проявление симптомов означает, что при постановке диагноза мало чем можно успеть помочь даже теоретически — очень велика степень нейродегенерации. Компенсаторная активность мозга маскирует начало заболевания, которое незаметно развивается долгие годы. Этот порочный круг сложно разорвать, поскольку надежные инструментальные методы, позволяющие неинвазивно изучать мозг, дороги и мало доступны даже в развитых странах.
Лечение болезни Паркинсона на сегодняшний день является симптоматическим. Поскольку в стриатуме возникает дефицит дофамина, то пациентам помогают его синтезировать, прописывая препараты L-ДОФА — предшественника дофамина. Почему так? Дофамин сам по себе не может проникнуть в мозг через гематоэнцефалический барьер, поэтому его бессмысленно колоть внутривенно или давать в виде таблеток. L-ДОФА может транспортироваться в мозг из кровеносных сосудов, но эта терапия имеет свои ограничения. Она является поддерживающей, симптоматической, развивается толерантность, ведь препарат не останавливает дальнейшей нейродегенерации, а значит, нужно постоянно корректировать дозы. В конечном итоге дальнейшее повышение дозы становится невозможным из-за токсичности, в результате пациенты с болезнью Паркинсона умирают от старости, либо от осложнений, связанных с болезнью, но не излечиваются от нее — речь идет лишь об улучшении качества жизни.
В современной медицине и биологии активно изучают любые процессы и методики, которые могут привести к созданию способа диагностики, профилактики, нейропротекторной терапии заболевания, или как-то проливают свет на его причины, ход, признаки и симптомы фазы скрытого течения. Очень много ценных данных было получено за последние 40 лет при моделировании болезни Паркинсона. Искусственно вызывая болезнь у экспериментальных животных, не нужно длительно наблюдать пациента, прерывать его лечение. Есть возможность использования на мозгу инвазивных методов исследования, а также испытания самых различных лекарственных препаратов и других способов лечения. Можно изучать животных на любой стадии развития заболевания, даже тех, у кого еще нет моторных симптомов. Но самую ценную и наиболее распространенную сегодня модель открыли в результате упорного, внимательного труда исследователей и совершенно неожиданных случаев и совпадений.
1982 год, США
Вероятно, некоторые читатели уже сложили нехитрый пазл — да, те из вас, кто подумал, что Джордж Карильо отравился своей очередной дозой, были правы. Вопросы заключались в другом: почему то, что его не убило, в точности воспроизвело в нем патогенез болезни Паркинсона со всеми характерными симптомами, за исключением того, что ему было едва за сорок, а болезнь, обычно прогрессирующая десятилетиями, развилась у него буквально за одну ночь? Почему это произошло только с ним? И что именно за вещество подействовало таким образом?
_____
РАЗЪЯСНЕНИЕ ОТ АВТОРА Ввиду наличия в РФ ответственности за освещение в СМИ видов, способов употребления, а также создание положительного образа запрещенных веществ, разъясняю: информация носит исторический характер, рассказывая о развитии фундаментальной науки, и не ставит своей целью пропаганду или оправдание употребления запрещенных веществ. Данный текст написан по открытым и опубликованным научным статьям. Лишние детали повествования убраны, информация о конкретных веществах намеренно искажена. Автор статьи является противником употребления запрещенных веществ как с точки зрения закона, так и с позиций медицины.
_____
Итак, во-первых, не только с Джорджем. Спустя неделю после поступления загадочного больного в больницу с тремором рук и маскообразным неподвижным лицом была госпитализирована его сестра. Быстро было установлено, что у нее с братом были сходные способы проведения досуга. Примерно в то же время коллега Лэнгстона, Филип Боллард, будучи в гостях разговорился с еще одним неврологом из соседнего города Уотсонвилль. Тот поведал ему такую же загадочную историю двух пациентов: братьев, один из которых полностью потерял подвижность, а второй отделался менее серьезными, но сходными симптомами. И у обоих в анамнезе была вполне конкретная зависимость.
Лэнгстон и Боллард поняли, что на улицах всех ближайших городов распространяется что-то чудовищно вредное для здоровья. Они немедленно обнародовали официальное предупреждение об опасности. Вскоре после нескольких полицейских облав им удалось получить в свое распоряжение образцы употребленной их пациентами субстанции. Образцы были сразу же отправлены на химический анализ в несколько лабораторий.
Через некоторое время поступила неожиданная информация: Халле Вайнгартен, токсиколог, анализировавшая субстанцию, рассказала Лэнгстону об интересной статье Гленна Дэвиса и его коллег из NIMH, вышедшей 1979 году. Те изучали случай пациента, 23-летнего аспиранта, который решил заняться синтезом одного запрещенного вещества для собственного употребления. Из-за упрощений, которые он внес в схему синтеза, он сильно загрязнил свою самодельную дозу побочным продуктом под названием ●●●●●●. Эта беспечность стоила ему здоровья: после употребления у него развился тяжелый паркинсонизм, с которым он попал в больницу, а заодно и привлек внимание Дэвиса. Впрочем, случай ничему не научил парня, и через два года он умер от передозировки. После его смерти Дэвису удалось изучить его мозг и подтвердить паркинсоноподобные изменения — дегенерацию нейронов в черной субстанции. Параллельно в NIMH испытывали сомнительный рецепт аспиранта на лабораторных грызунах, но достоверных симптомов болезни воспроизвести у них не смогли. Все так бы и закончилось короткой заметкой в Psychiatry Research, если бы ее спустя три года не прочитала Вайнгартен. Лэнгстон немедленно нашел эту статью в соседней библиотеке (да, до электронной базы данных PubMed было еще несколько десятилетий) и по телефону надиктовал формулу побочного продукта из статьи Йену Ирвину, специалисту из Стенфордского университета, работавшему методом ЯМР. Тот безуспешно анализировал адскую уличную смесь, проводя сравнение со спектрами тысяч веществ. Но слушая формулу со слов Лэнгстона, он сходу идентифицировал сигналы от отдельных групп атомов в имевшихся у него спектрах — строение молекулы совпадало.
Лэнгстон же перезвонил в NIMH Сэнфорду Марки, одному из соавторов статьи, с целью выяснить: испытывали ли они ●●●●●● на лабораторных животных. Тот ответил, после небольшой паузы: «нет, его мы не проверяли». Оба ученых поняли в тот момент, что все встало на свои места: вещество, калечившее людей на улицах, оказалось тем же самым, что в свое время упустил из виду Дэвис с коллегами, работая на животных. Естественно, в NIMH немедленно осознали свою ошибку и бросились ее исправлять. «Вы бы не смогли воспроизвести тот ажиотаж, даже если бы закатили ручную гранату им под дверь» — так описывал это Лэнгстон. Дело дошло до того, что один из исследователей оттуда приехал с двумя авиабилетами наготове к пациентам-братьям из Уотсонвилля, и соврал им, что имеет официальное разрешение доктора Лэнгстона на их перевод в NIMH. В результате конфликт все же удалось уладить, и братьев передали в Институт со всеобщего согласия. «Это лишь демонстрирует тогдашний уровень интереса к происходящему» — мягко описывает ситуацию сам Лэнгстон.
Лэнгстон продолжил копать. Раз вещество пытались синтезировать ранее, значит, оно описано в справочной литературе. Но изучая в Стэнфордской библиотеке статьи по ●●●●●●, включая его первое упоминание в работе 1947 года, он обнаружил, что [ДАННЫЕ УДАЛЕНЫ] в самом прямом смысле — текст статей был вырезан бритвой из журналов. Неизвестный дилер, решивший опробовать на улицах новый «товар», также решил рьяно охранять свои секреты — правда, его «эксклюзивному продукту» было уготовано совсем другое предназначение. Литературу Лэнгстону пришлось заказывать аж из библиотеки Сан-Франциско, но постепенно вся нужная информация была собрана. Настало время публикаций.
В 1983 году Лэнгстон и Боллард с коллегами опубликовались в Science, а группа из NIMH — в Proceedings of the National Academy of Sciences. Эти статьи стали началом новой эры — появилась возможность не только описывать проявления болезни у пациентов, но и точно воспроизводить ее у лабораторных животных. Изучать различные степени поражения, различные симптомы, различные лекарственные препараты и вообще подходы к лечению — все это стало возможным благодаря моделированию болезни. С тех пор произошел взрывной рост количества экспериментов и публикаций по моделированию болезни Паркинсона, а патогенез этого заболевания был подробнейше изучен: с точки зрения морфологии тканей мозга, биохимических и молекулярных процессов, сопутствующих физиологических изменений. На лабораторных животных были получены самые разнообразные данные: от изменения экспрессии генов до моторного поведения.
Конечно, различные модели болезни Паркинсона на животных существовали и до описанных событий. Но именно в результате описанных событий стало возможно вызвать гибель нейронов специфично, в том отделе мозга, который подвергается дегенерации при развитии этой болезни. Такое точное воздействие на ключевое звено патогенеза — залог корректности модели и релевантности получаемых на ней научных данных.
Лишь одну, самую главную загадку болезни таким способом разгадать не удается — это ее этиология. Патогенез, то есть ход болезни и сопутствующие нарушения, на модели можно и воспроизвести, и изучить, но при моделировании исследователи сами индуцируют болезнь своим вмешательством. А какое же внешнее вмешательство приводит к запуску процесса, который десятилетиями незаметно точит человека изнутри? Это плохая среда обитания, его образ жизни, слабовыраженные генетические факторы, или же все вместе? Существуют определенные корреляции с факторами внешней среды и вероятностью развития болезни, например, вредные привычки вроде употребления кофе и курения слегка понижают риск –, но может быть, это на самом деле влияние скрытого общего фактора, например, повышения артериального давления или действие каких-либо растительных компонентов?
Ответы на эти вопросы не получится дать, искусственно вызывая болезнь, и очень трудно дать, делая ретроспективный анализ историй болезни пациентов. Требуются очень точные данные о человеке, учет очень большого числа аспектов его образа жизни, сопутствующих заболеваний и генетики, чтобы выделить значимые факторы для развития болезни, даже (и в особенности!) если мы будет применять различные алгоритмы обработки данных. Проспективные исследования потребуют скрупулезного и длительного по времени изучения людей, которые не подневольны и далеко не все согласятся на регулярное длительное медицинское наблюдение за собой. Можно лишь надеяться, что разработка методов выявления заболевания на ранней стадии даст больше ответов на вопросы, и пойманная близко к своему началу болезнь сама укажет на причинно-следственные связи этого начала. А может быть, будет разработана превентивная терапия, которая замедлит развитие заболевания и продлит его бессимптомную форму, отодвигая наступление серьезных нарушений моторики за грань ожидаемой продолжительности жизни? Это задачи для новых поколений исследователей, методов и инструментов, ведь расследование все еще идет полным ходом.
