Мы не на 50% мама и на 50% папа, как думали раньше
Я был в шоке, когда недавно узнал, что на самом деле я не наполовину мама и наполовину папа, как думал всегда. И вы тоже, кстати. Но это и к лучшему: если бы мы получили равные дозы генетических инструкций от своих родителей, то вероятно, не прожили бы и нескольких недель, или родились с большими отклонениями.
А как же наши уроки биологии в старших классах? Как же мудрость науки-генетики?
Всё, что мы знали о генах и их передаче по наследству, пришло от Грегора Менделя — отца современной генетики, аббата из Австрийской империи, жившего в середине XIX века. Он занимался гибридизацией растений, и сформировал свою теорию, проводя опыты на горохе в монастырском саду. От скрещивания горохов разных цветов (скажем, зеленого и белого) получались желто-белые потомки. При этом часть оттенков показывалась только во «внуках», даже если родители этих черт не показывали («рецессивные признаки»). Оттуда, из монастырского сада, к нам и пришли законы Менделя — которые вы наверняка учили в школе. О доминантной черте, отцовских и материнских хромосомах, законе чистоты гамет и так далее.
Оттуда же к нам пришло положение, что каждая клетка (за исключением гамет) содержит по паре аллей, отвечающих за определенный признак; одна из них получена от отца, а другая — от матери. Ровно по половине!
Дальше теории Менделя развивали биологи Теодор Бовери и Уолтер Саттон, которые пришли к хромосомной теории наследственности. Каждое потомство получает 23 хромосомы от мамы и 23 хромосомы от папы, так что получается по 23 пары. Опять же, пятьдесят на пятьдесят.
Об этом факте нам не дает забыть ни биология, ни наши родственники. Каждый в детстве слышал, что у него руки как у папы, а улыбка как у мамы. И действительно: согласно науке у нас есть одинаковое количество генов от обоих родителей. Это знали даже 150 лет назад (хотя само слово «ген» появилось только в 1909-м).
А вот о чём нам точно не говорили на уроках биологии, и о чем не знал Мендель, так это о процессе «импринтинга». Но их сложно винить: об этом не знает даже «Википедия», даже английская. Термин «генетический импринтинг» вошел в широкий обиход после 2014 года, после этой статьи. Хотя процесс впервые описали еще в 1984-м, когда две лаборатории обнаружили молекулярную метку или «отпечаток» (imprint), который отличал некоторые гены на материнских и отцовских хромосомах и приводил к экспрессии (включению и работе) только одной копии этих генов у потомства.
По сути, импринтинг означает, что внутри нас есть стоп-кран. Который «обнуляет» ген, делая его пустышкой, чтобы он никак не влиял на потомство. Он по-прежнему присутствует в хромосоме, но не выполняет совершенно никакой функции. По разным оценкам, внутри нашей ДНК может быть до 98% таких вот бесполезных генов. Которые никак не влияют на кодирование белков, и вообще ничем (насколько нам известно) не проявляют себя.
Это вообще огромная загадка: зачем мы передаем ДНК, которая по большей части состоит из бесполезного мусора (подробнее о том, как ученые постепенно смирились с таким фактом, можно почитать тут). Самая последняя теория — нашим организмам просто проще «выключать» часть генов в ДНК, чем заново пересобирать всю эту длинную цепь.
Но одно из последствий существования импринтинга состоит в том, что мы не «наполовину мама, наполовину папа», как считалось раньше. Если при передаче генома от мамы сработало больше стоп-кранов для генов, её гены могут быть менее выражены в разных областях вашего организма, даже если они доминантны. И наоборот.
Молчание генов
Еще несколько десятилетий назад мало кто мог представить, что генетические проявления зависят не только от того, что заложено в унаследованной нами ДНК. Но когда в 2021 году исследователи из Кембриджского университета попытались вывести мышей, несущих полные копии хромосом только самцов или полные копии хромосом только самок, дав каждой мыши по 40 хромосом, необходимых им для жизни, все мыши погибли.
Ученые поняли, что для развития здоровой мыши есть что-то важнее, чем наличие полного набора из 40 хромосом. Между генетикой мамы и папы должно быть какое-то взаимодействие — какое-то влияние хромосом друг на друга, которое приводит к здоровому потомству. Этот и последующие прорывы в конечном итоге привели к более полному пониманию импринтинга в млекопитающих.
Хотя плод действительно содержит половину ДНК от матери и половину ДНК от отца, за счет феномена геномного импринтинга в хромосоме может быть активна только одна копия гена (либо от матери, либо от отца). Другая копия не будет отвечать за формирование белков, и будет просто молчать. Даже гены и мутации, которые в норме являются рецессивными, могут проявляться в ребенке, если ген импринтируется, а доминантный аллель подавляется.
За счет экспериментов на мышах и на саранче (уж простите) мы теперь даже знаем, как это происходит: во время импринтинга к одному из аллелей гена (отцовскому или материнскому) добавляется ряд атомов метила. Они действуют как тот самый «стоп-кран», не позволяя ему экспрессироваться, препятствуя транскрипции этой части ДНК в белки. Происходит так называемое «метилирование» аллеля, которое полностью нивелирует его работу.
Генетика эпохи Менделя, с её четкими формулами наследственности, таким образом оказывается очень сильным упрощением того, что реально происходит. Любая из 46 хромосом, передающихся потомку, может быть частично заблокирована. Комбинаций выходит почти бесконечное количество. Важно понимать, что эта «блокировка» в основном не влияет негативно на развитие плода, и является абсолютно нормальной. Она просто означает, что работать будет исключительно ген со стороны другого родителя, и проявляться в организме будут только его характеристики.
Пока что ученые идентифицировали около двух сотен генов, которые подвержены импринтингу. Тонкий баланс между их экспрессией и подавлением, как считают, необходим для формирования здорового потомства. Но у этого процесса есть и другой, любопытный для нас, результат: он гарантирует, что ни один человек не является на 50% генной копией отца, а на 50% генной копией матери. Чьих-то генов внутри вас всё-таки неизбежно работает больше. Причем, видимо, есть вероятность, что у вашего брата или сестры ситуация с «включенными» генами может быть прямо противоположной.
Кого в вас больше
Итак, барабанная дробь… у кого всё-таки преимущество, у мамы или у папы?
Лично я в детстве слышал, что мальчики больше похожи на маму, а девочки — на отца. Но наука этого не подтверждает. Исследования на мышах показывают, что существует дисбаланс в экспрессии генов, и он направлен в сторону отца. Работа, опубликованная в журнале Nature Genetics, показала, что переданные от матери гены «молчат» в 1,5 раза чаще, чем гены папы. Другое, более старое исследование показало похожие результаты: у них отцовская аллель экспрессировалась на 80% чаще. Особенно характерной разница была в головном мозге: большинство активно выраженных аллелей пришли со стороны отца. В то время как большая часть генов, отвечающих за рост и развитие, импринтировались именно матерью.
Вот в этой работе ученых из Томска (без pdf можно почитать тут) я нашел интересную теорию, что всё это связано с борьбой полов. Увеличение массы плода может обеспечить преимущество для потомков по линии отца, но истощит ресурсы матери. Поэтому материнский организм всеми силами старается его контролировать. И меньше сил тратит на свою экспрессию в других областях организма.
По крайней мере, так происходит в мышах, на которых проводились эти эксперименты. Но если эти результаты окажутся справедливыми и для людей, значит, в вас всё-таки выражается больше генов отца. Но не на 80% и не в полтора раза, конечно. Пока что речь идет всего о нескольких десятках исследованных генов из ±20 000 тех, которые в нас активны. То есть, можно говорить о том, что отца в нас больше на 0,1–0,2%.
Кто сильнее, мама или папа?
Изучая процесс импринтинга, исследователи обнаружили подробности того, как гены наших родителей влияют на наш мозг. Оказалось, многие области почти полностью контролируются отцовскими генами, а некоторые — материнскими. Эти выводы были сделаны в результате ряда исследований, в одном из которых ученые создали мышиные эмбрионы, состоящие исключительно из отцовских или только из материнских хромосом.
До рождения там не дожил никто, но даже так существующая информация позволила сделать выводы, что у мышей с отцовским влиянием мозг был меньше, а тела крупнее. Клетки мозга в большом количестве разрастались в гипоталамусе и областях, которые поддерживают энергетический баланс и отвечают за инстинктивное поведение, такое как поиск пищи, спаривание и социальная агрессия.
И наоборот, мышки, выведенные в основном под материнским влиянием, имели меньшую массу тела и существенно больший отдел переднего мозга и другие области, отвечающие за интеллект, сложные эмоциональные реакции, планирование и решение проблем.
Ученые считают, что эта тенденция подтверждается и в людях, достаточно взглянуть на экстремальные случаи. Например, существует синдром Прадера-Вилли, которым страдает один из 20 000 человек. Его причиной является нерегулярный импринтинг на 15-й хромосоме с потерей необходимой экспрессии отцовского гена.
Дети с синдромом Прадера-Вилли имеют аномалии гипофиза, маленький ствол мозга (расположенный внизу, между полушариями) и атрофию коры головного мозга. Они обладают дефицитом развития, и при этом обычно существенно меньше других детей своего возраста, что начинает становиться заметным с двух лет. У них необычно низкий уровень гормона роста (HGH), и они не проходят типичный скачок развития во время пубертатного периода, так что и их мышцы, и форма их тела остаются препубертатными. По сути, мы наглядно видим, что бывает с нехваткой генов, передающихся от отца.
Импринтинг одной и той же области на хромосоме 15 связан как с синдромом Прадера-Вилли, так и с синдромом Ангельмана. В первом случае блокируется отцовский вклад, во втором — материнский
Есть также синдром Беквита-Видеманна, когда отцовские гены в хромосоме молчат, но и мамины гены по ошибке импринтируются и тоже молчат. В таких случаях наблюдается аномальный рост плода при беременности и несогласованное, чрезмерное развитие различных отделов организма. Часто, например, получаются большие уши или гигантский язык, не помещающийся во рту. У большинства таких детей развивается аутизм. Фото на Хабр ставить, наверное, не буду, если кому интересно — загуглите сами.
Материнское влияние, как мы теперь знаем, сильнее всего проявляется в аспектах речи и социально-исполнительной функции мозга — в некотором смысле более сложных и специфичных отделах. В то же время отцовское влияние больше сосредоточено на непосредственном выживании и росте организма. Но понятно, что для нормального развития важно, чтобы иногда отцовские гены брали верх над материнскими, а в других случаях импринтинг шел в обратную сторону, и метилировались именно отцовские аллели.
Чтобы получить нормальный мозг, нам нужны и мама, и папа. Гены которых определенным образом влияют друг на друга при самом первом формировании наших клеток.
Почему это важно знать?
Из-за неверно импринтированных генов, как мы начинаем узнавать в последние годы, возникает масса редких болезней. Не так давно мы поняли, что неверный импринтинг часто отвечает за болезнь Альцгеймера, несколько видов рака, аутизм, шизофрению и целый ряд других психических расстройств. Это генетические болезни, но не всегда передающиеся по наследству: причины, отвечающие за то, чья именно аллель будет работать, еще до конца не изучены.
Если мы сможем узнать, когда и как импринтинг начинает работать неверно, мы сможем разработать новые методы лечения, направленные на манипулирование экспрессией генов — для предотвращения или компенсации ошибок импринтинга. Например, клинические испытания проходит лечение РНК-интерференцией, которое позволит врачам снижать экспрессию целевого гена — скажем, гена, связанного с ростом опухолей. Также в продаже уже несколько лет присутствуют два препарата для лечения заболеваний клеток крови, децитабин и азацитидин, которые предотвращают добавление метильных групп (того самого «стоп-крана») к генам клеток крови. Возможно, со временем удастся адаптировать их и для лечения неверно импринтированных генов в ДНК человека.
Мы понимаем себя меньше, чем думали
Хотя мы, возможно, всегда хотели бы считать себя поровну мамой и поровну папой, это просто не так. К счастью. Если бы между аллелями наших родителей не происходило взаимодействия (импринтинга), приводящего к неравной экспрессии генов, то нас бы здесь просто не было.
Целое столетие исследований в области генетики, биологии развития и неврологии было основано на концепциях наследственности, которые, как мы теперь знаем, не совсем соответствуют действительности. Принципы наследования гораздо сложнее, чем когда-то полагал австрийский аббат Грегор Мендель. А это означает, что мы понимаем гораздо меньше, чем мы думали.
Мы больше не можем считать себя составными частями наших родителей, а, скорее, сложными кусочками паззла, созданного из тысяч материнских и отцовских генов, каждый из которых может экспрессироваться в нас по-особому.
