Математика во благо: новый простой метод ранней диагностики диабета26.01.2024 11:01

Одной из самых важных задач в процессе лечения какого-либо заболевания является диагностика, т.е. выявление этого заболевания. И чем раньше это происходит, тем проще и эффективнее будет лечение. Однако многие заболевания диагностируются лишь тогда, когда они уже успели нанести серьезный ущерб организму пациента. Ранняя диагностика, будучи крайне желательной, не всегда возможна из-за недоступности нужного оборудования, из-за высокой стоимости процедур или из-за банального отсутствия симптомов. И вот ученые из Рурского университета (Бохум, Германия) разработали простой и точный метод раннего определения диабета, использующий математические расчеты и всего лишь две основные переменные. Какие эти переменные, как именно работает методика, и насколько она эффективна? Ответы на эти вопросы мы найдем в докладе ученых.

Основа исследования

У здоровых людей островковые клетки поджелудочной железы способны адаптироваться к изменениям чувствительности к инсулину. Такое поведение — классический пример динамической компенсации — помогает смягчить последствия изменения чувствительности к инсулину в краткосрочных и долгосрочных временных масштабах. Таким образом, субъекты с инсулинорезистентностью способны поддерживать нормальную концентрацию глюкозы в крови до тех пор, пока они способны поддерживать высокую пластичность в ответ на метаболические проблемы за счет увеличения массы и секреторной способности ß-клеток.

В диагностических целях динамическая компенсация затрудняет интерпретацию функций ß-клеток, поскольку одинаковая степень выработки ß-клеток может считаться нормальной или ненормальной, в зависимости от уровня чувствительности к инсулину. Аналогичным образом, чувствительность к инсулину сама по себе не может быть использована для оценки функции гомеостаза глюкозы без одновременного рассмотрения степени функции ß-клеток. Следовательно, необходимы более полные показатели диспозиции, которые могут быть получены путем интеграции двух основных процессов контура обратной связи.

В технике систем управления и электронике оказалось полезным вычисление коэффициента усиления контура, то есть произведения коэффициентов усиления всех элементов, образующих контур обратной связи. Коэффициент усиления контура (как эквивалент функциональной компенсации ß-клеток) описывает усиление сигнала, который проходит один раз через контур обратной связи. От него зависит производительность и стабильность системы управления.

Для оценки гомеостаза инсулина и глюкозы аналогичной цели служит индекс диспозиции (DI от disposition index). Аналогично коэффициенту усиления контура он определяется как произведение функции ß-клеток на чувствительность к инсулину. Снижение DI, вызванное стрессом эндоплазматического ретикулума, митохондриальной дисфункцией, окислительным стрессом и воспалением на уровне ß-клеток, предсказывает риск развития преддиабета.

Обычно DI рассчитывается на основе динамических функциональных тестов, включая часто выбираемые пероральные тесты на толерантность к глюкозе (OGTT от oral glucose tolerance testing) и процедуры клэмп-теста на глюкозу. Эти процедуры являются сложными и дорогостоящими. Особенно для целей скрининга, а также для клинической практики могут быть полезны подходы, основанные на концентрациях инсулина и глюкозы натощак, без необходимости проведения динамических функциональных тестов. Более того, маркеры натощак могут предоставить ценную дополнительную информацию о биологии контура обратной связи, поскольку статическое и динамическое поведение ß-клеток поджелудочной железы регулируется разными свойствами. В результате ученые разработали новый метод расчета DI на основе одного образца крови, полученного натощак.

Данное исследование предполагает, что, несмотря на некоторые различия, как статическое, так и динамическое поведение контура обратной связи имеют общие физиологические основы. Например, функция ß-клеток поджелудочной железы будет зависеть от массы ß-клеток, и эта связь будет применяться как к условиям натощак, так и к реакции на нагрузку глюкозой. Аналогичным образом, чувствительность к инсулину определяется несколькими процессами, которые включают плотность инсулиновых рецепторов, механизмы передачи сигнала и свойства метаболического аппарата, и это снова будет влиять как на состояние натощак, так и на постабсорбционное состояние. Соответственно, можно получить DI на основе равновесных концентраций натощак, которые также могут предсказать поведение после нагрузки глюкозой.

Цели метрики предрасположенности натощак включают следующие критерии:

Она должна основываться на проверенных показателях чувствительности к инсулину и функции ß-клеток.
Она должна быть инвариантной по отношению к заданному диапазону чувствительности к инсулину, то есть в диапазоне популяционных средних определенная степень чувствительности к инсулину должна обеспечивать воспроизводимую степень предрасположенности в сочетании с соответствующим количеством функций ß-клеток.
Она должна отражать известную гиперболическую связь между функцией ß-клеток и чувствительностью к инсулину.
Необходимо надежно различать субъектов с диабетом и без него.
Она должна коррелировать с установленными биомаркерами инсулино-глюкозного гомеостаза.

Методология исследования

Новый метод DI натощак основан на методе вывода структурных параметров (SPINA-Carb), проверенном статическом функциональном тесте гомеостаза инсулина и глюкозы. Этот метод основан на нелинейной математической теории системы управления с обратной связью и обеспечивает два расчетных маркера гомеостатической системы: секреторная способность ß-клеток (SPINA-GBeta) и усиление рецепторов инсулина (SPINA-GR). В соответствии с другими определениями показателей диспозиции, новый DI натощак рассчитывается как произведение чувствительности к инсулину, умноженной на выработку ß-клеток с:

SPINA — DI = SPINA — GR ∙ SPINA — Gβ

В ходе первого анализа in silico (т. е. компьютерное моделирование) новый индекс был проверен с помощью компьютерного моделирования. С этой целью с помощью SimulaBeta 3.117 был проведен двусторонний анализ чувствительности путем систематического изменения параметров GR и Gβ и регистрации последствий для равновесной концентрации глюкозы.

Новый индекс оценивался в трех независимых когортах с трех континентов, охватывающих различные этнические группы, метаболические проблемы, статус питания и сопутствующие заболевания. Три набора данных были проанализированы отдельно и служили наборами данных для определения, проверки и тестирования, аналогично рекомендуемой практике машинного обучения и интеллектуального анализа данных.

Критериями включения в набор данных для определения были наличие данных о OGTT (от glucose tolerance test, т. е. глюкозотолерантный тест) и наличие антропометрических измерений (масса и длина тела), а также концентраций глюкозы и инсулина натощак. Критериями исключения были лечение инсулином или пероральными противодиабетическими средствами.

Результаты исследования

Изображение №1

По определению, как продукт SPINA-GR и SPINA-GBeta, DI натощак воспроизводит гиперболическую взаимосвязь между чувствительностью к инсулину и функцией ß-клеток (графики выше). Следовательно, продукт остается инвариантным до тех пор, пока динамическая компенсация, состоящая из увеличения массы ß-клеток, реакции развернутого белка и улучшения функции митохондрий, адаптирует SPINA-GBeta к изменениям в SPINA-GR (1A). Механизмы, приводящие к диабету, оказывают заметное влияние на SPINA-DI, которое более явное, чем на SPINA-GBeta или SPINA-GR (1B).

Двусторонний анализ чувствительности, полученный на основе компьютерного моделирования, подтверждает, что комбинации GBeta и GR, которые следуют гиперболическим отношениям, обеспечивают оптимальные концентрации глюкозы (1C).

Изображение №2

Всего в три когорты вошли 1528 человек. Среди них 336 человек страдали недавно диагностированным сахарным диабетом, 45 — преддиабетом и 1130 человек не страдали диабетом (схема выше). Основные клинические особенности исследуемых групп представлены в таблице №1.

Таблица №1

Для субъектов, не страдающих диабетом, можно получить предварительные референсные диапазоны для SPINA-GBeta, SPINA-GR и SPINA-DI (первый столбец в таблице №2).

Таблица №2

Как в определении, так и в наборе проверочных данных ключевые маркеры инсулино-глюкозного гомеостаза различались у субъектов с диабетом и без него. В наборе данных определений также можно было получить распределение субъектов с преддиабетом (таблица №2). У людей, не страдающих диабетом, пары SPINA-GBeta и SPINA-GR расположены вблизи гиперболы, определяемой нормальным SPINA-DI (1D).

Изображение №3

По сравнению со здоровыми людьми, SPINA-GR был ниже у пациентов с диабетом и преддиабетом, SPINA-GBeta имел тенденцию быть выше, а SPINA-DI был значительно снижен. SPINA-DI имел более высокую дискриминационную способность, чем другие рассчитанные и полученные на основе OGTT параметры (изображение №3).

Изображение №4

DI натощак значительно коррелирует с динамическим DI, 2-часовой концентрацией глюкозы и площадью под кривой перорального теста толерантности к глюкозе (4C–4F). Корреляции сильнее, чем у SPINA-GR и SPINA-GBeta (4A, 4B). SPINA-DI также значительно коррелирует с HbA1c, BMI, окружностью талии и подлопаточной кожной складкой в наборе данных; с 2-часовыми концентрациями OGTT проинсулина и c-пептида; также с концентрациями свободных жирных кислот, грелина и адипонектина в наборе проверочных данных; и с индексом чувствительности к инсулину (ISI от insulin sensitivity index) в наборе тестовых данных. Корреляции с возрастом в наборе определяющих данных не удалось воспроизвести в тестовом наборе данных.

Во всех трех наборах данных двухчасовая концентрация глюкозы, площадь под кривой OGTT и концентрация HbA1c показали более сильную корреляцию со SPINA-DI, чем с другими расчетными параметрами, включая SPINA-GBeta, SPINA-GR, оценку гомеостатической модели Функция β-клеток (HOMA-Beta), оценку гомеостатической модели резистентности к инсулину (HOMA-IR) и индекс количественной проверки чувствительности к инсулину.

SPINA-DI имеет высокую надежность повторного тестирования, что количественно определяется с помощью по результатам повторных измерений. Ро Спирмена SPINA-DI выше, чем у всех остальных расчетных параметров.

Для более детального ознакомления с нюансами исследования рекомендую заглянуть в доклад ученых и дополнительные материалы к нему.

Эпилог

Созданный учеными новый показатель диспозиции гомеостаза инсулина и глюкозы основан на двух ключевых параметрах контура обратной связи инсулин-глюкоза, а именно чувствительности к инсулину (SPINA-GR) и функции ß-клеток (SPINA-GBeta). Этот новый DI (SPINA-DI) использует тот факт, что его можно получить из концентраций инсулина и глюкозы натощак, что устраняет необходимость в сложных динамических функциональных тестах.

SPINA-DI воспроизводит гиперболическую связь между чувствительностью к инсулину и функцией ß-клеток. В условиях полнофункциональной динамической метаболической компенсации она остается постоянной в диапазоне инсулинорезистентности и последовательной адаптации массы ß-клеток. SPINA-DI коррелирует с соответствующими показателями метаболического состояния, включая BMI, окружность талии и подлопаточную кожную складку, а также концентрации грелина, адипонектина и свободных жирных кислот. Кроме того, он прогнозирует важные результаты OGTT, включая концентрацию глюкозы через 2 часа, площадь под кривой глюкозы и DI на основе OGTT по Мацуде и ДеФронзо. SPINA-DI значительно различается между отдельными метаболическими объектами, такими как нормальный гомеостаз глюкозы, преддиабет и диабет, и его дискриминационная сила выше, чем у других рассчитанных и/или основанных на OGTT показателей. Кроме того, надежность его повторного тестирования выше по сравнению с другими маркерами гомеостатической функции ß-клеток.

Как заявляют ученые, SPINA-DI — это по настоящему простой интегративный параметр гомеостаза глюкозы, который получается путем простых измерений концентраций инсулина и глюкозы натощак. В проведенных группах людей он имеет более высокую надежность и диагностическую ценность, чем ранее разработанные методы. Если результаты подтвердятся в будущих исследованиях, SPINA-DI может стать ценным экономически эффективным инструментом для клинических исследований, а также будущих прогностических, профилактических и персонализированных подходов к уходу за пациентами.

Немного рекламы

Спасибо, что остаётесь с нами. Вам нравятся наши статьи? Хотите видеть больше интересных материалов? Поддержите нас, оформив заказ или порекомендовав знакомым, облачные VPS для разработчиков от $4.99, уникальный аналог entry-level серверов, который был придуман нами для Вас: Вся правда о VPS (KVM) E5–2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps от $19 или как правильно делить сервер? (доступны варианты с RAID1 и RAID10, до 24 ядер и до 40GB DDR4).

Dell R730xd в 2 раза дешевле в дата-центре Maincubes Tier IV в Амстердаме? Только у нас 2 х Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5–2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4×960GB SSD 1Gbps 100 ТВ от $199 в Нидерландах! Dell R420 — 2x E5–2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2×960GB SSD 1Gbps 100TB — от $99! Читайте о том Как построить инфраструктуру корп. класса c применением серверов Dell R730xd Е5–2650 v4 стоимостью 9000 евро за копейки?