Биологи МГУ предложили новый подход к изучению врожденного иммунитета
Cотрудники НИИФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ Борис Черняк, Константин Лямзаев и Армен Мулкиджанян предложили новую концепцию изучения работы системы врожденного иммунитета. Они предположили, что опасные свойства этой системы стали следствием закрепленной в эволюции альтруистической суицидальной стратегии, которая защищает популяцию от распространения эпидемий и опасных патологий.
www.mdpi.com
Уже известно, что активация врожденного иммунитета в ответ на вирусные и бактериальные инфекции, а также на массивные травмы, ишемические и токсические поражения часто ведет к тяжелому течению заболеваний и к смерти. Ученые считали, что это результат ошибочной гиперстимуляции защитных реакций, который служит эволюционной расплатой за высокую эффективность иммунной системы.
Свидетельства в пользу этой гипотезы основываются на основных механизмах работы врожденного иммунитета. У системы есть относительно небольшое число рецепторов, которые распознают общие черты, присущие большим группам патогенов, а также компонентам хозяйских клеток. Предполагалось, что эти компоненты или «паттерны, связанные с повреждением» (DAMP) выходят в кровь исключительно из поврежденных клеток, где встречаются с иммунными клетками. Они могут служить для привлечения этих клеток и выработки медиаторов воспаления в очагах повреждения тканей, способствуя заживлению ран и восстановлению тканей.
Основные DAMP-чувствительные рецепторы / www.mdpi.com
Однако со временем стали накапливаться подтверждения того, что многие паттерны активно выбрасываются из неповрежденных клеток при воспалительной активации. Например, ядерные белки HMGB1 и CIRP, которые обычно участвуют в регуляции репликации и транскрипции. Оказавшись вне клетки, эти белки служат мощными активаторами иммунного ответа. Активное высвобождение HMGB1 и CIRP требует их посттрансляционной модификации, что позволяет выйти в цитоплазму.
Механизмы высвобождения некоторых DAMP / www.mdpi.com
Оказалось, что эти и другие паттерны критически важны для развития многих патологий. Так, например, мыши с нокаутом гена CIRP выживают при летальном сепсисе. Введение антител, перехватывающих некоторые паттерны или блокирующих их рецепторы, предотвращает развитие сепсиса, асептическиого системного воспаления, ишемических поражений и т.д.
Эти наблюдения хорошо согласуются с гипотезой запрограммированного самоубийства. Сходная стратегия хорошо известна для бактерий: система из всего двух белков вызывают их самоубийство при заражении вирусом (фагом). Экспериментально показано, что бактерии, имеющие такую систему, выигрывают конкуренцию у лишенных ее мутантов при фаговой инфекции.
Идею альтруистической запрограммированной смерти отдельных организмов во благо родственного сообщества или популяции сформулировал Владимир Скулачев еще более двух десятилетий назад. Она получила название «феноптоз». Помимо острого феноптоза, который хорошо иллюстрируетcя гибелью больных COVID-19 от «цитокинового шторма» и тромбозов, Скулачев предположил существование «медленного фенотоза», который эквивалентен запрограммированному старению. В свою очередь, Борис Черняк и другие авторы привели примеры причинно-следственной связи между активацией врожденного иммунитета и старением. Так, многолетние эксперименты по селекции долгоживущих мух дрозофил привели к отбору мух с подавленной иммунной системой. Похожий эксперимент был поставлен в природе в ходе эволюции летучих мышей. У этих животных, благодаря точечной мутации одного гена, существенно снижен антивирусный иммунитет. Летучие мыши пошли по пути мирного сосуществования с множеством вирусов, что сделало их резервуаром крайне опасных патогенов. Возможно, именно благодаря ослаблению иммунитета, летучие мыши живут значительно дольше (10–20 лет, а некоторые виды до 40 лет) большинства животных сходного размера. Предполагается, что снижение иммунитета в этом случае компенсируется очень высокой температурой тела, которая возникает при полете. Не исключено, что подобная стратегия реализуется также у некоторых птиц (альбатросы, крупные попугаи), которые живут значительно дольше (100 лет и более), чем их нелетающие сородичи.
Черняк отмечает, что «печально сознавать, что мы несем в себе программу, которая может нас убить и, одновременно, служит драйвером старения». Однако, по его словам. представление о такой системе позволит создать препараты, которые будут ослаблять ее работу. Одним из прототипов «лекарства против феноптоза» могут стать митохондриально-направленные антиоксиданты, такие как SkQ1, разработанные в МГУ. Эксперименты показали, что это соединение подавляет многие реакции врожденного иммунитета. В отличие от множества противовоспалительных средств, SkQ1 не имеет выраженных побочных эффектов и существенно повышает среднюю продолжительность жизни лабораторных животных.
Работа ученых вышла в журнале International Journal of Molecular Sciences.
