Концепция эндофенотипов23.07.2015 16:38

Заболевания центральной нервной системы человека, которые имеют предполагаемую генетическую основу, — это одна из болевых точек современной медицины. И в решении очень многих проблем этого направления помогают исследования, проведенные на так называемых генетических моделях. Генетическая модель воспроизводит те или иные черты данного заболевания, имеет с этим заболеванием какие-то общие внутренние механизмы.

Еще в середине XX века Гоулд и Готтесман, американские исследователи, сформировали концепцию так называемых эндофенотипов, помогающую интегральной оценке того, что нам дает модель, в сопоставлении с заболеванием, которое эта модель пытается воспроизводить. У эндофенотипов более простое наследование, чем у собственно психического заболевания, потому что психическое заболевание в семьях людей обусловлено не только генетическими факторами, но целым рядом особенностей эндогенеза, особенностей истории развития данного человека, особенностей его воспитания и среды, в которой он пребывает во взрослом возрасте. Концепция эндофенотипов пытается описать, что в мозге происходит одинаково при моделировании данного заболевания и собственно при психическом заболевании у человека.

Концепция эндофенотипов тем и привлекает внимание исследователей, что у здоровых родственников психически больных людей можно обнаружить проявления, которые не заканчиваются болезнью. Можно искать аналогии в концепциях исследователей прошлых поколений, в частности Сергея Николаевича Давиденкова, очень сильно различавшего основную, «большую» болезнь и микропризнаки, которые могут проявляться у родственников и не являются психическими заболеваниями. И логическим развитием такого рода взглядов и явилась концепция эндофенотипов.

Касательно особенностей поведения и психики, интеллекта человека эта концепция страшно интересна и перспективна, но относительно интеллектуальных изменений она еще не очень разработана. Однако исследователи многих больших психических заболеваний пользуются аппаратом, который предоставляет концепция эндофенотипов, для того чтобы более четко очерчивать признаки, оказывающиеся измененными у больных, оказывающиеся измененными при моделировании заболевания на животных.

В частности, шизофрения — это многоликое, страшное заболевание, которое связано с глубокими нарушениями когнитивной сферы человека. Но оказывается, что у этих больных есть и более простые физиологические признаки, которые тоже воспроизводятся в моделях на животных. В частности, так называемое предпульсовое торможение, стартл-реакция. Стартл-реакция — это вздрагивание на неожиданно сильные раздражения — тактильное раздражение или звук. Оказалось, что если перед этим сильным стимулом давать более слабый стимул, то стартл-реакция на последующий сильный стимул ослабевает. И оказалось, что можно найти генетически характеризованные линии лабораторных животных, у которых имеется такого рода нарушение. У них ослаблено это предпульсовое торможение, и оно же оказывается ослабленным у больных шизофренией — как четкий, может быть, даже диагностический критерий, когда трудно различить случаи просто психоза и психоза шизофренического. И оказывается, что есть еще признаки — нарушения определенных особенностей восприятия, зрительного восприятия.

Когнитивные нарушения — это трудно, но, что самое важное, описан белок рилин, который активен в процессе формирования нервной системы, от него зависит закономерность миграции предшественников нейронов в коре. И есть линии мышей, у которых он нарушен, можно получить линии мышей, у которых этот ген нарушен молекулярно-генетическими методами. И оказывается, что функции рилина у больных шизофренией тоже нарушены.

Здесь мы видим, что моделирование на животных позволяет выявить блоки признаков, которые характерны для данного заболевания.

Но там описано еще порядка семи, может быть, даже больше генов, экспрессия которых нарушена у больных шизофренией и нарушение экспрессии которых в эксперименте тоже ведет к появлению таких простых признаков, входящих как составная часть в эндофенотип шизофрении. Это показывает, что эта концепция — хотя она сейчас еще не очень хорошо известна биологам и, может быть, даже многим психиатрам — имеет жизненную перспективу, потому что она выставляет теоретические рамки, для того чтобы можно было более четко описывать симптомы заболевания и моделирование этих симптомов в эксперименте.

Сейчас известны и другие примеры эндофенотипов. Существует такой феномен, как аудиогенная эпилепсия грызунов: в ответ на сильный звук у мышей и крыс — не у всех, но у целого ряда генотипов — развивается судорожное состояние. Оно проявляется в виде последовательной смены фаз, где первая фаза — это бешеный бег с прыжками, который постепенно заканчивается клоническими судорогами. Клонические судороги — это подергивание мышц сначала конечностей, потом всего тела. А потом они переходят в тонические судороги, в такое мощное напряжение, вытягивание всего тела животного. У мышей, у крыс разных линий, полученных в разных лабораториях на основе разных исходных популяций, этот признак имеет абсолютно одинаковую картину. Это говорит в пользу того, что это и есть эндофенотип аудиогенной эпилепсии.

Аудиогенная эпилепсия как таковая у человека в общем не встречается или бывает в виде судорожных припадков в ответ на сильный звук — это нужно очень сильно постараться, чтобы тебя достал такой сильный звук, чтобы были судорожные припадки. Но, к сожалению, описаны случаи, когда у молодых людей, которые злоупотребляют громкой музыкой через наушники, такого рода вещи случаются — есть предрасположенность, видимо. Но протекание тонических судорог, которые характерны для стволовых припадков эпилепсии человека, очень важно для моделей. И эндофенотип аудиогенной эпилепсии — это как раз пример того, что можно и нужно изучать в рамках исследования механизмов судорожных состояний. И это показывает, что концепция эндофенотипов — это то, что следовало бы, может быть, описывать на уровне точных наук.

Концепция эндофенотипов родилась как составная часть генетики поведения. И генетика поведения, и нейрогенетика в их современном звучании — это чрезвычайно важное направление, которому в принципе, на мой взгляд, уделяется не так много внимания, как хотелось бы, хотя бы потому, что это, как правило, бывают частные и мало связанные друг с другом работы, а здесь нужны какие-то обобщающие идеи. Обобщающие идеи о роли генотипа в формировании отклонений от нормы — эта мысль, на мой взгляд, должна быть более четко выражена и в теоретических построениях, и в тех выводах, которые делаются из большого количества экспериментальных работ. Таких исследований очень много, но концепция эндофенотипов, вероятно, будет полезной, для того чтобы это все оценить и найти какие-то общие принципы отклонений от нормы в работе головного мозга. Но для этого нужно хорошо знать пределы нормальной изменчивости мозга, что тоже, в общем-то, еще не очень хорошо определено и не очень известно.

Инга Полетаева