Особенности первых позвоночных помогут диагностировать редкие генетические заболевания
Митохондрии — это энергетические фабрики организма. Внутри митохондрий набор комплексов, называемых системой окислительного фосфорилирования (OxPhos), действует подобно биохимической сборочной линии, преобразуя кислород и питательные вещества в полезную энергию.
Исследование, проведенное группой GENOXPHOS в Испанском национальном центре сердечно-сосудистых исследований и Сетевом центре биомедицинских исследований здорового старения под руководством доктора Хосе Антонио Энрикеса, показало, как эта система развивалась на протяжении сотен миллионов лет — от первых примитивных позвоночных до современного человека. Понимание эволюции митохондрий помогает объяснить, почему некоторые генетические мутации вызывают редкие, но крайне серьезные митохондриальные заболевания, которые влияют на систему OxPhos.
Для справки. Первые позвоночные животные появились в конце Кембрийского периода (примерно 490 миллионов лет назад) и жили в океане. Это были так называемые бесчелюстные — рыбоподобные покрытые костяной чешуей существа без зубов. Любопытно, что паразитические виды бесчелюстных, такие как миноги, без особых изменений дожили до наших дней.
Исследование, опубликованное в журнале Cell Genomics, описывает молекулярные эволюционные стратегии системы OxPhos, основного узла метаболической и энергетической интеграции в клетке. В нем также показано, как эта информация может быть использована для выявления мутаций, вызывающих заболевания.
Митохондриальные патологии делятся на первичные и вторичные. Первичные вызываются непосредственными генетическими нарушениями, передаваемыми по наследству. В список входят синдромы Барта, Кернса — Сейра, Пирсона, MELAS, MERRF и другие. Вторичные митохондриальные нарушения развиваются в течение жизни и в том или ином виде присутствуют у каждого человека. Наиболее тяжелыми последствиями нарушения работы клеточных органелл становятся гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печеночная недостаточность, панцитопения, гипопаратиреоз, сахарный диабет, рахит.
Работая в сотрудничестве с Фатимой Санчес-Кабо, главой биомедицинской группы CNIC Computational Systems, исследователи проанализировали взаимодействие между двумя типами ДНК, которые кодируют белки OxPhos: ядерной ДНК (унаследованной от обоих родителей) и митохондриальной ДНК (унаследованной только от матери).
Система OxPhos состоит из пяти крупных белковых комплексов: четырех, которые транспортируют произведенную энергию, и одного, называемого АТФ-синтазой, который производит аденозинтрифосфат, молекулярное топливо клетки. Эти комплексы могут работать по отдельности или в комбинации, в зависимости от потребностей клетки в энергии. В совокупности они состоят из 103 белков, кодируемых двумя разными геномами: ядерным и митохондриальным. В то время как ядерная ДНК изменяется с течением времени очень медленно и приобретает вариативность в результате генетического смешения во время размножения, митохондриальная ДНК эволюционирует гораздо быстрее, но передается только по материнской линии.
Белки, кодируемые митохондриальной ДНК, образуют ядро так называемых дыхательных комплексов, поэтому правильный клеточный газообмен зависит от точной совместимости между ядерным и митохондриальным компонентами. Если совместимости нет, возникает тканевая гипоксия с гибелью клеток.
В исследовании представлен инновационный инструмент ConScore — прогностический индекс, который оценивает клиническую значимость мутаций в 103 белках OxPhos. Как рассказали ученые, он основан на эволюционном различии этих белков у позвоночных, включая приматов и других млекопитающих, и дополняет генетические данные человеческой популяции. Авторы утверждают, что ConScore обеспечивает интерпретации потенциально патогенных мутаций, открывая путь к улучшенной диагностике и лечению митохондриальных заболеваний. В конечном счете исследование не только расширяет наше понимание того, как эволюционировали клетки человека, но и приближает нас к новым решениям для пациентов с редкими генетическими нарушениями.
Недавно ученые раскрыли секрет терапевтического действия продукта пчеловодства прополиса.
