Найдена мутация, вызывающая обсессивно-компульсивный синдром
Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) — психоневрологическое расстройство, которое приводит к ограничению социальной адаптации. ОКР характеризуется наличием повторяющихся навязчивых мыслей (обсессий), которые вторгаются в сознание человека и мешают ему жить полноценной жизнью. Основные механизмы развития этого состояния до сих пор неизвестны. Для того чтобы разобраться в сути патогенеза данного заболевания, ученые исследуют полученные на лабораторных животных модели данного заболевания.
В процессе развития организма особую роль играет ген DISC1. Он вовлечен в очень большой спектр биологических, биохимических процессов;, а также важен для развития соединений синапсов и построения связей между нейронами в головном мозге, то есть принимает участие в функционировании центральной нервной системы (ЦНС). «Мутации в гене DISC1 ассоциируются с развитием у людей клинической депрессии, биполярного расстройства, а также шизофрении, одним из аспектов которой зачастую является обсессивно-компульсивное поведение», — говорит заведующая лабораторией экспериментальных моделей патологии когниции и эмоций НИИФФМ, ведущий научный сотрудник PhD Елена Николаевна Кожевникова.
Ранее было показано, что мыши с изменениями в гене DISC1 проявляют поведение, подобное обсессивно-компульсивному. Для того чтобы разобраться в механизмах развития ОКР, ученые используют модели этого заболевания, полученные на лабораторных животных. Так, исследование проводилось на мышах специально выведенных линий L100P и Q31L, взятых из Биологической коллекции генетических биомоделей нейропсихических заболеваний НИИФФМ. Животные изначально имели точечную мутацию (замена одного нуклеотида) во втором экзоне гена DISC1. При этом Q31L — это лабораторные мыши, у которых смоделировано депрессивноподобное состояние, а L100P — общепризнанная генетическая модель шизофрении. «Общепринятая — это значит, что она воспроизводит признаки, которые характерны для шизофреноподобного состояния. Есть целый ряд тестов, на основании которых можно сделать вывод, что мыши ведут себя так же, как и пациент с расстройствами», — говорит заместитель директора по научной работе НИИФФМ доцент, доктор биологических наук Тамара Геннадьевна Амстиславская.
Известно, что за регуляцию поведения, связанного с эмоциональными процессами, отвечает серотонинергическая система. Ученых заинтересовало, каким образом проявляется обсессивно-компульсивное поведение: с вовлечением серотониновой системы или без нее. «Ранее доктор биологических наук Татьяна Викторовна Липина в своих исследованиях обнаружила, что у мышей линии Q31L уровень серотонина в прилежащем ядре мозга существенно ниже, чем у мышей дикого типа, то есть без точечных мутаций в гене, — говорит Тамара Амстиславская. — Тогда мы решили применить на линии Q31L предшественник серотонина 5-НТР, тем самым повысив его уровень, и проследить, как будет меняться поведение испытуемых мышей».
После введения 5-НТР за реакцией животных внимательно наблюдали. Для этого использовали специальные поведенческие тесты: «Закапывание шариков» и «Открытое поле». Последний характеризует двигательную и исследовательскую активности лабораторного животного. «Поле» представляет собой открытую площадку, расположенную внутри прозрачного ящика, куда помещается мышь. Обладая каким-либо уровнем тревожности, который повышается в этой новой для нее ситуации, животное сначала прячется и жмется к стенкам ящика, а потом начинает проявлять интерес к окружающему. Чем больше времени мышь проводит в середине площадки, на открытом пространстве, тем меньше уровень ее тревожности. «Еще одна диагностика — тест с закапыванием шариков. В ходе теста в клетку насыпают толстый слой подстила — как правило, это опилки — и выкладывают на него 15—20 небольших стеклянных шариков, — говорит Елена Кожевникова. — В случае если животное проявляет аномальную активность в отношении шариков и закапывает почти все шарики в течение получаса, то говорят о поведении, подобном обсессивно-компульсивному». В тесте процесс закапывания шариков становится мерой стереотипного поведения животных. Если у лабораторной мыши компульсивное поведение, то это говорит о наличии у нее компульсивного состояния. В данном случае она находит объект и не может не среагировать, ей обязательно нужно что-то закопать. Также в исследовании ученые использовали группу мышей дикого типа (контрольный тип WT), которые были без точечных мутаций в гене. Для них были проведены те же тесты. Это сделано для того, чтобы можно было посмотреть, как предшественник серотонина будет влиять на поведение организма без генетических изменений.
Самцы линии Q31L закапывали существенно больше шариков, чем самцы контрольной̆ линии WT. После инъекции 5-НТР (при повышении уровня серотонина) их тревожность снизилась, и произошло ослабление поведения, подобного обсессивно-компульсивному. Таким образом, исследователи поняли, что поведение, подобное ОКР, у мышей линии Q31L вызвано сниженным уровнем серотонина.
Ученые предполагают, что ОКР может быть вызвано тем, что нарушается взаимодействие DISC1 с рядом белков-партнеров: APP (предшественник амилоида), PDE-4B (фосфодиэстераза), GSK-3 (гликогенсинтаза-киназа-3). «Наибольший интерес представляет гликогенсинтаза-киназа-3, поскольку точечная мутация Q31L затрагивает сайт взаимодействия DISC1 именно с этим белком. GSK-3 вовлечена в патогенез распространенных заболеваний, включая диабет II типа, воспаление, злокачественные трансформации, болезнь Альцгеймера и биполярное расстройство», — поясняет Елена Кожевникова.
Теоретически GSK-3 могла бы стать одной из возможных мишеней для подбора лекарственных препаратов для борьбы с ОКР у людей. Однако тут следует понимать, что обсессивно-компульсивное расстройство зависит от множества разных факторов. Эти заболевания клинически гетерогенны и этиологически сложны, поэтому нужно изучать весь спектр различных взаимодействий и продолжать ставить эксперименты.
Материал предоставлен порталом «Наука в Сибири»
