За провалом провал: краткая история борьбы со старением
Несмотря на то, что единого мнения о том, что такое старение — программа или случайность — до сих пор нет, почти все геронтологи солидарны в одном: по всем клиническим признакам старение — это болезнь, от которой умирает подавляющее большинство населения земного шара. Мы должны, а, главное, можем с ней бороться, если хотим продлить период здоровой человеческой жизни, победить возрастозависимые заболевания и в перспективе вообще избавиться от необходимости умирать. Так что, по мне, так совершенно не важно, с какой именно стороны учёные подойдут к решению этого вопроса — «программной» или «случайной». Лишь бы решили.
В том, что старение в конечном итоге будет повержено, я не сомневаюсь. Хотя бы потому, что научно-технический прогресс год от года только набирает обороты: например, ещё несколько лет назад эпигенетические манипуляции или технологии, подобные CRISPR, казались фантастикой. Кстати, CRISPR так вдохновил знаменитого гарвардского генетика Джорджа Чёрча, что он предрёк поражение старения в течение 10 лет. И хотя даже мне сложновато разделить такой оптимизм великого учёного, вероятность того, что хотя бы через 50 лет терапия остановки старения будет разработана, очень велика. Более того, я думаю, что это возможно осуществить и в течение 15–20 лет, если, конечно, значительно расширить количество исследований в этой области.
Джордж Чёрч
Ну да ладно, давайте спустимся с небес на землю и окинем взглядом пройденный наукой (и инвесторами) путь. Путь этот совсем невеселый — мертвые с косами стоят по обе его стороны.
Куда уходят деньги
Если говорить о государственном финансировании, то ситуация, мягко говоря, не слишком воодушевляет. Старение даже ещё не признано болезнью официально, на уровне ВОЗ, так что средств на исследования его фундаментальных механизмов выделяется гораздо меньше, чем на изучение его «производных» — возрастозависимых заболеваний, вроде рака и Альцгеймера.
Вот как обстоят дела в трёх ведущих международных организациях, которые занимаются проблемами старения. Институт старения Бака (The Buck Institute for Research on Aging), например, живёт на бюджет в 40 млн долларов в год, Институт Солка (Salk Institute) тратит немногим больше — 110 млн долларов. Подразделение американского National Institutes of Health, которое призвано изучать проблемы старения, National Institute on Aging, на певрый взгляд, тратит в год куда более внушительную сумму — 1,4 млрд долларов, но на второй взгляд оказывается, что основная её часть направлена на изучение болезни Альцгеймера и разработку действенной терапии против неё, а не на борьбу с первопричиной — самим старением.
Частные инвесторы тоже не спешат помогать в битве с «драконом-тираном»: череда провалов на рынке борьбы со старением привела к тому, что вложения в эту сферу напоминают, скорее, благотворительность, и мало кто ожидает встретить здесь своего «единорога». В лучшем случае исследования заканчивались пополнением в рядах БАД, в худшем — закрытием самых многообещающих проектов.
Лучшие геропротекторы, разработанные за последние 40–50 лет смогли увеличить продолжительность жизни некоторым модельным организмам (червям, мышам) лишь на 20%-30%. Результаты сложно назвать выдающимися, особенно если учесть, что ограничение калорий тем же мышам или крысам продлевало жизнь на 40%-50%, но на приматах оно оказалось практически не эффективно. То есть для людей пока нет вообще ничего, что гарантированно бы продлевало жизнь не то, что на 40%, а хотя бы на 15%.
При этом даже на мышах никакие геропротекторы до сих пор так и не смогли показать лучшей эффективности, чем ограничение калорий: ни метформин, ни рапамицин, ни пересадка тимуса (вилочковой железы), который отвечает за работу иммунной системы. Не было обнаружено и никакой значительной синергии от одновременного использования сразу нескольких геропротекторов — например, комбинация меформина и рапамицина не смогла дотянуть даже до 25% продления средней продолжительности жизни. Сомнительную эффективность продемонстрировали и другие подходы — например, модуляция сигнального пути Wnt или переливание крови молодых доноров.
И это не говоря о других, не менее впечатляющих разочарованиях.
Теломераза
В 2015 году практически весь мир обсуждал смелый эксперимент, который Элизабет Перриш, СЕО компании BioViva, поставила на себе: американка решила испытать генную терапию, предотвращающую укорачивание теломер, один из клеточных механизмов старения. Подробнее об этом эксперименте я уже писал здесь.
Элизабет Перриш
На столь рискованный шаг её вдохновили, вероятно, результаты, которые удалось получить группе Марии Бласко из испанского Национального онкологического научного центра (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas, CNIO): генная терапия теломеразой смогла увеличить как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни мышей, правда, всего на 24%.
Мария Бласко
На омолаживающий потенциал теломеразы возлагали надежды и другие геронтологи, например, Билл Эндрюс (William Andrews), основатель компании Sierra Sciences (команда которого и выделила, кстати, ген человеческой теломеразы), и Майкл Фоссел (Michael B. Fossel), профессор клинической медицины Университета штата Мичиган (Michigan State University).
К сожалению, добиться от теломеразы более впечатляющих результатов не удалось, и её популярность вскоре сошла на нет. Эксперимент Перриш был воспринят довольно скептически и не помог «теломеразному подходу» утвердиться на рынке. Возможно, через несколько лет его результаты будут более очевидны и «воскресят» теломеразу, но, судя по всему, инвесторы на это не рассчитывают. Об этом, кстати, свидетельствуют и слова самого Майкла Фоссела, который безуспешно пытается привлечь средства для исследования потенциала теломеразы в борьбе с болезнью Альцгеймера.
Путь никотинамида и «прорыв» группы Синклера
Заменить теломеразу на рынке пытается Дэвид Синклер (David Sinclair), профессор Гарвардской медицинской школы и один из ветеранов борьбы со старением. Он сделал ставку на старый-добрый никотинамид — прекурсор фермента NAD+ (Nicotinamide adenine dinucleotide, никотинамид-аденин-динуклеотид) и недавно опубликовал результаты своей последней работы.
Дэвид Синклер
Назвать Синклера первопроходцем в этой области сложно: никотиновая кислота известна геронтологам испокон веков, а никотинамид (ещё в форме рибозида) заинтересовал научную общественность примерно 5 или 6 лет назад. Чудодейственные свойства в нём пыталась обнаружить сначала компания ChromaDex, которая в итоге вывела на рынок БАД NIAGEN (в форме рибозида никотинамида), а затем и Elysium Health — стартап из Бостона, примечательный тем, что его основатель, Леонард Гуаренте, привлек к работе шесть нобелевских лауреатов. Однако это не произвело никакого впечатления ни на мышей, ни на червей — NR (nicotinamide riboside) продлил их жизнь всего лишь на несколько процентов и препарат на его основе под названием «Базис» пополнил перечень БАД.
Последняя работа Синклера, связанная всё с тем же никотинамидом (уже в виде мононуклеотида, NMN), неожиданно вызвала бурную реакцию: СМИ написали об «огромном скачке в борьбе со старением» и даже высказали предположение, что новый препарат поможет астронавтам поддерживать здоровье во время будущих полётов к Марсу. Сам учёный отметил, что всего недели терапии хватило для того, чтобы клетки старых мышей нельзя было отличить от клеток молодых особей — настолько хорошо NMN восстанавливал ДНК после повреждений. До конца этого года «таблетке от старости» предстоит подтвердить свою эффективность и безопасность на людях — испытания пройдут в Женской больнице Биргама в США (Brigham and Women«s Hospital, Boston, USA).
Конечно, очень хочется верить уважаемому специалисту, но отогнать сомнения в чудодейственности никотинамида довольно сложно. Мешает этому не только «рыночная история» этого прекурсора NAD+, но и история самого Синклера, который несколько лет назад уже рапортовал о не менее впечатляющем прорыве.
Предыдущее детище Синклера, ресвератрол, показывал отличные результаты в ходе опытов на животных: не только подавлял воспаление и помогал справляться с онкологическими процессами, но и увеличивал продолжительность жизни модельных организмов. В открытие поверила Большая Фарма: компания GlaxoSmithKline (GSK) за 720 млн долларов выкупила права у Синклера и ко, и потратила ещё несколько лет и много денег на то, чтобы изучить молекулу. Увы, доказательств эффективности ресвератрола на людях Глаксо так и не нашла, хотя пыталась дважды (1, 2). В итоге в 2013 году проект был закрыт.
Сможет ли Синклер снова убедить инвесторов в жизнеспособности разработанной технологии? Вряд ли. Пока история с NMN заставляет испытывать дежавю и напоминает, с одной стороны, о провале ресвератрола, а с другой — о множестве других БАДов, которые отлично себя чувствуют на рынке, но радикального продления жизни обеспечить не могут.
Сенесцентные клетки
На звание самого коммерчески привлекательного сегодня средства продления жизни, которое сместило с «трона» теломеразу и вряд ли подпустит к нему Синклера с никотинамидом, претендуют сенолитики — то есть препараты, которые сражаются с сенесцентными клетками. Об этом свидетельствует, например, успех стартапа Unity Biotechnology, в который поверили такие крупные инвесторы, как создатель PayPal Питер Тиль (Peter Thiel) и глава Amazon Джефф Безос (Jeff Bezos), и вложили 116 млн долларов.
Особенность сенесцентных клеток заключается в том, что, не выполняя уже своих прямых функций, они не совершают харакири апоптоз, а начинают вырабатывать множество сигнальных факторов, которые провоцируют воспалительные процессы в организме. Терапия по их удалению смогла продлить жизнь мышам на 25%. Пока команда Unity Biotechnology нацелена прежде всего на борьбу с атеросклерозом, но в теории потенциал сенолитиков может быть использован и для борьбы с другими заболеваниями, которые так или иначе связаны с процессом старения.
Повторят ли сенолитики судьбу теломеразы/никотинамида и прочих средств для радикального продления жизни? Однозначно сказать пока сложно, однако, по косвенным признакам, ответ на этот вопрос будет, скорее всего, положительным.
Во-первых, один из самых успешных российских биологов за рубежом, Андрей Гудков, занимающийся в том числе изучением сенесцентных клеток, недавно представил новые (и весьма революционные!) данные по этому поводу, о которых можно прочитать здесь, и, судя по всему, считает, что надо искать инструменты воздействия на другие механизмы старения, если мы хотим добиться существенного увеличения продолжительности жизни.
Во-вторых, о том, что сенолитики — не панацея от старости, заставляют задуматься и шаги, которые предпринял глава той самой Unity Biotechnology, Нед Дэвид. Он неоднократно встречался с так любимым мной Бельмонте (Juan Carlos Izpisua Belmonte), который предлагает совершенно иной способ борьбы с возрастной деградацией организма. Возможно, Нед уже хочет свернуть с неперспективного «сенесцентного пути»? Но обо всём по порядку.
Хуан Карлос Исписуа Бельмонте
Секрет вечной молодости
Если рассматривать процесс старения как случайность и следствие несовершенства нашего организма, который с возрастом накапливает поломки, то борьба с сенесцентными клетками, короткими теломерами и другими его симптомами выглядит вполне логично. Однако неудачи, которые раз за разом постигают исследователей и, скорее всего, не обойдут стороной и самый инвестиционно привлекательный на сегодня подход — сенолитики — наводят нас на мысль о том, что, возможно, пришло время обратить пристальное внимание на альтернативную гипотезу, которая, быть может, позволит сорвать желаемый «джекпот» и найти действенную терапию старения.
Речь идёт, конечно, о предположении, что старение — это программа, которая заложена в наших генах и с наступлением полового созревания медленно, но неотвратимо ведёт нас к смерти. Это, на мой взгляд, отчасти объясняет провалы на рынке: как затормозить эволюционно заложенную в нас программу самоубийства, воздействуя на какую-то одну её часть? Если же согласиться с тем, что старение запрограммированно, то закономерно возникает другой вопрос: есть ли в этой программе уязвимость, которая позволит нам её замедлить или вообще отключить?
Надежду на то, что такая возможность есть, подарил нам в 2006 году Синъя Яманака, профессор Института передовых медицинских наук в Университете Киото. Японскому учёному удалось вплотную приблизиться к разгадке секрета вечной молодости, которым обладает природа: речь идёт о её способности обнулять возраст клеток, которую она использует для каждого зародыша — ведь начинает он свой путь из яйцеклетки, которая является ровесником его матери. Яманака научился превращать любую взрослую клетку организма в стволовую, или плюрипотентную, при помощи совместной экспрессии четырёх факторов транскрипции генов Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc (OSKM — «факторы Яманаки»). Этот прорыв, кстати, в 2012 году принёс японцу Нобелевскую премию и положил начало новому витку исследований процессов старения.
Синъя Яманака
Другой путь
Долгое время не было однозначного понимания, является ли процесс «дедифференциации» — то есть, обратного превращения клетки в плюрипотентную при помощи «факторов Яманки» — резким или постепенным. Однако в декабре прошлого года команда из Института Солка под руководством уже упомянутого Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте показала, что, к нашему большому счастью, этот процесс эпигенетического отката вполне себе постепенный: выбрав определённую дозировку «генетического коктейля», можно сохранить фенотип клетки, лишь слегка «откатив» её возраст назад.
В результате их манипуляций продолжительность жизни подопытных мышей выросла на 33%-50% в зависимости от контрольной группы, а главное — у них наблюдалось снижение многих ключевых маркеров старения — в том числе сенесцентных клеток, разрывов ДНК, маркеров воспаления, свободных радикалов и т.п. Более того, у мышей, получавших терапию, удлинялись теломеры. То есть группа Бельмонте наблюдала ровно те эффекты, которые я бы ожидал увидеть при запрограммированности старения. Подробнее об этой работе можно прочитать здесь. Кроме того, результаты Бельмонте нашли подтверждение в независимом исследовании, которое проводила Мария Бласко, переключившаяся с теломеразы на «факторы Яманаки».
Несмотря на то, что опыты проводились на специально выведенных быстростареющих мышах и подтверждение результатов на обычных животных ещё только предстоит, это открытие уже вселило оптимизм в борцов со старением. Успех группы из Института Солка признал даже их «конкурент» Дэвид Синклер, ну, а про главу Unity Biotechnology и его встречи с великим испанцем я уже упоминал. Причем про «великого» я говорю без всякой иронии: если результаты Бельмонте подтвердятся на обычных мышах, Нобелевская премия ему гарантирована.
Конечно, технология ещё не отточена: специалистам предстоит найти наиболее подходящие пропорции «коктейля Яманаки», тайминг, оптимальный способ доставки этих генов в уже взрослый организм, защититься от возникновения тератом (раковых опухолей) и многое, многое другое. Однако, на мой взгляд, самый главный шаг уже сделан — найден один из потенциальных механизмов радикального омоложения, и все остальные трудности уже не кажутся непреодолимыми.
Остаётся надеяться, что инвесторы не пройдут мимо прорыва группы Бельмонте — возможно, именно технология эпигенетического отката обеспечит появление на рынке по-настоящему действенного средства для победы над старением. В конце концов, если инвесторы поверили в сенолитики, то почему они должны оставаться равнодушными к куда более многообещающему подходу?
Последний стареющий человек (кадр из к/ф Mr. Nobody)
