Предсказание биологической активности молекул. Часть 3а. Точно в цель
Модель 5-HT3-рецептора. A.J. Thompson//Trends in Pharmacological Sciences, 2013, Vol. 34, p. 100–109.
Часть 1.
Часть 2.
Прежде чем продолжить, я бы хотел сказать, что тему предсказания биологической активности химических соединений до меня поднимали a00 и odevinyak. Вот ссылки на их сообщения:
https://geektimes.ru/post/191864/
https://geektimes.ru/post/142602/
С точки зрения drug design наиболее интересными представляются ответы на следующие вопросы:
— проявляет ли соединение Х биологическую активность в отношении мишени Y, и каким образом можно улучшить эту активность;
— к каким мишеням в принципе может проявлять активность соединение Х.
Несмотря на то, что сходные по своей сути задачи требуют несколько разных подходов, все они основаны на одном важном абстрактном понятии. Мне всё время хочется определить его так, как никто ещё в мире не делал (через геометрическое место точек), но пока не получается. Может, это сумеет сделать кто-нибудь из вас (правда, у меня есть сомнения в том, что это возможно)?
Зная, что я активно интересуюсь медицинской химией (хотя в странах бывшего СССР этот раздел науки включают в химию фармацевтическую), ко мне обратились коллеги из одного учреждения с просьбой посмотреть, какую биологическую активность могут проявлять соединения, которые они недавно научились достаточно легко синтезировать.
Я ответил, что по крайней мере одну из структур стоит проверить на противотуберкулёзную активность, в другая может обнаружить психотропные свойства, т.е. способность влиять на психику.
Поскольку пока у моих знакомых не так хорошо с деньгами, как хотелось бы, исследование соединений тормозится, но мне, естественно, было бы интересно узнать, насколько успешными будут мои предсказания.
Каким образом я сделал своё заключение?
Основная задача химии — предсказывать свойства на основании знаний о составе (количественном и качественном) и строении вещества. Поэтому не удивительно, что строение, т.е. ближний и дальний порядок атомов, является ключевым для предсказания его свойств. Вполне логичным в таком случае является вывод о том, что соединения, связывающиеся с определённой биологической мишенью, имеют общие признаки. Совокупность данных признаков в отношении конкретной мишени составляют такое важное понятие как фармакофор.
Фармакофор — понятие абстрактое. Он включает как наличие определённых атомов и/или групп атомов на определённом расстоянии друг от друга, так и областей пространства. Последние могут характеризоваться, например, как электронной плотностью (избытком, недостатком, наличием того или иного заряда), так и гидрофобностью/гидрофильностью.
Проще, конечно, пояснить на примере, но для начала — ещё 2 важных понятия.
Во многих случаях известно (или предполагается), что лекарство модулирует работу существующей в организме человека мишени. Итак, в организме есть мишень, часто называемая рецептором, и вырабатываемый организмом же (эндогенный) лиганд — вещество, связывающееся с этой мишенью, в результате чего возникает физиологический ответ. Классический пример. Адреналин, вырабатываемый надпочечниками, связывается с β1-адренорецепторами, расположенными в сердце, вызывает увеличение частоты его сокращений.
Агонист — это вещество, которое при связывании с мишенью производит такой же по качественным характеристикам ответ, как и естественный лиганд. В приведённом выше примере агонистом β1-адренорецепторов будет лекарство добутамин, применяемое для стимуляции работы сердца в экстренных ситуациях.
Антагонист — это вещество, которое при связывании с мишенью не приводит к какому-либо ответу. Физиологический смысл использования антагонистов заключается в том, что они не дают связаться с мишенью естественному лиганду и тем самым блокирует его действие не мишень. По этой причине антагонисты также называют блокаторами или ингибиторами.
В качестве примера β1-адреноблокаторов можно привести лекарства, широко применяемые, например, для лечения повышенного давления. Суть их действия заключается в том, что они связываются с соответствующими рецепторами в мышечных клетках сердца, препятствуя адреналину оказывать своё стимулирующее действие. В результате работа сердца замедляется, и давление понижается. Пример β1-адреноблокатора — атенолол.
Конечно, существует более тонкая классификация агонистов и антагонистов, основанная на количественной характеристике вызываемых ответов и способе связывания с рецептором/мишенью, но в данном случае она не существенна.
http://sportwiki.to/images/0/03/Naglydnay_farma47.jpg
Итак, вернёмся к фармакофорам.
Вот перед вами 2 соединения, сходство между которыми на первый взгляд незаметно.
А теперь прибавим к ним ещё два.
Теперь даже неспециалист при взгляде на все 4 соединения заметит в них общие черты. Но я окончательно дострою мозайку и скажу, что существует целый класс соединений, антагонистов определённого типа серотонониновых рецепторов (точнее, 5-HT3-рецепторов), в который входят приведённые выше примеры.
Антагонисты 5-HT3-рецепторов. A.J. Thompson//Trends in Pharmacological Sciences, 2013, Vol. 34, p. 100–109
Все молекулы этих антагонистов построены по определённому принципу. Собственно, этот принцип и есть описание фармакофора антагонистов 5-HT3-рецепторов.
Фармакофор 5-HT3-рецепторов. A.J. Thompson//Trends in Pharmacological Sciences, 2013, Vol. 34, p. 100–109
Основу фармакофора составляют ароматическое кольцо (aromatic ring), акцептор водородной связи (HBA) и эндоциклический, т.е. являющийся частью цикла, аминный, т.е. способный к протонированию, атом азота (N). Менее очевидно, что акцептор водородной связи должен лежать в плоскости ароматического кольца (быть ему копланарен), само кольцо не должно иметь заместителей (1), а область напротив акцептора водородной связи должна быть гидрофобной (2).
Надеюсь, не стоит специально подчёркивать тот факт, что фармакофор отображает специфику взаимодействия имеющей его лекарственной молекулы и мишени.
Исследователи смогли смоделировать взаимодействие одного из антагонистов, гранисетрона, с 5-HT3-рецептором.
Оказалось, что ароматическое кольцо образует π-комплекс с катионом аргинина (R 92), кислород карбонильной группы — водородную связь с молекулой воды (H2O), аминный азот протонируется и образует водородную связь с триптофаном (W 183).
Связывание антагонистов с моделью 5-HT3-рецепторов. A.J. Thompson//Trends in Pharmacological Sciences, 2013, Vol. 34, p. 100–109
Ну, а теперь возвращаюсь к поставленному вопросу.
Когда я смотрел на структуры соединений, присланные коллегами, то я увидел в них сходство со структурами тех соединений, которые используются в клинической практике в настоящее время. Иными словами, я, как мне кажется, разглядел в них структурные признаки соответствующих фармакофоров.
В качестве задачки. Вот структуры β1-адреноблокаторов. Фармакофор увидеть не хотите ли? :-D
Продолжение следует.
