Новосибирские учёные открыли новый вид дефектов ДНК и способ их исправления
Учёные Института химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ) СО РАН открыли новый вид повреждения ДНК, препятствующий чтению и копированию генетической информации, и выявили механизм их «ремонта». В перспективе эта работа даст новые возможности для создания лекарств, повышающих чувствительность раковых клеток к лечению. Результаты исследования, поддержанного грантом РНФ, опубликованы в международном журнале Nucleic Acids Research.
Одно из мутагенных и токсичных для клетки повреждений ДНК, при котором одно из азотистых оснований, (аденин, гуанин, тимин или цитозин), из которых построена ДНК, теряется, известно уже около полувека. Такие повреждения называются апурин-апиримидиновыми сайтами, или АП-сайтами. Однако учёные выявили, что эти повреждённые элементы в структуре ДНК могут легко реагировать с другими молекулами в живой клетке. Например, АП-сайты охотно образуют сшивки с разными белками, так называемые ДНК-белковые сшивки, которые отличаются большими размерами, из-за чего мешают и копированию, и чтению генов.
Уточняется, что дефекты в системе репарации ДНК-белковых сшивок вызывают тяжёлые наследственные заболевания, например, синдром Рюйс-Алфс, при котором ускоряется старение организма. Более того, сшивки белков с АП-сайтами происходят не только спонтанно, но и под действием некоторых противоопухолевых средств.
Учёные ИХБФМ СО РАН разработали способ получения сшивок пептидов с АП-сайтом в ДНК и применили его для изучения мутагенных свойств таких повреждений и их репарации (восстановления). Оказалось, что даже несмотря на пришивку к ДНК достаточно большого фрагмента белка, ферменты, отвечающие за репликацию (процесс создания новых молекул ДНК), воспринимают и просто АП-сайт, и пептидную сшивку примерно одинаково, и в любом случае это приводит к мутации — либо замене, либо выпадению одного нуклеотида.
Учёные выяснили, что те же ферменты репарации, которые исправляют обычные АП-сайты, могут устранять и сшивки. Оказалось, ферменты, которые в норме расщепляют АП-сайты в ДНК, эффективно гидролизуют (расщепляют) ДНК со сшивкой и у бактерий, и у дрожжей, и у человека. Фермент человека показал более низкую активность, но она всё равно была сравнима с его активностью на некоторых других повреждениях ДНК.
