Компьютерное моделирование генных сетей, связанных со старением
При поддержке парижского Института биомедицинских исследований Мондора провёл концептуальное аналитическое исследование практического применения различных методов компьютерного моделирования генных сетей, связанных со старением. В этой статье мы расскажем о некоторых из них.
Решающую роль в скорости процесса старения играют генные регуляторные сети (GRN). Их идентификация приводит к новым возможностям увеличения продолжительности жизни человека. Учёные используют различные подходы компьютерного моделирования GRN, позволяющие приблизиться к пониманию взаимодействия белков и генов в процессе старения.
Математические модели, описывающие старение
Моделирование старения и возрастных процессов охватывает широкий спектр методологий, от организменного до молекулярного уровня. На организменном уровне методологии опираются на основополагающие принципы молекулярной биологии для выведения макроскопических свойств. На молекулярном уровне методологии работают на основе данных, используя булеву логику, методы регрессии, теорию информации, нейронные сети, обыкновенные дифференциальные уравнения (ODE) и уравнения в частных производных (PDE).
Макроскопические масштабные модели
Автор исследования Эмерсон Сантьяго вместе с соавторами предложил обширный обзор, объясняющий, как асимметрия в клеточном делении формирует репликативное старение у дрожжей, способствуя формированию популяции с повышенной устойчивостью к адаптации (Рис. 1 и 2).
Рисунок 1. Данные о продолжительности репликативной жизни дрожжей из репрезентативного эксперимента. n=200 клеток, среда с 2% или 0,05% глюкозы, микрофлюидный чип Replicator (Liu et. al. 2015). Подгонка Гомпертца: для 2% глюкозы: α = 0,008597, β = 0,088187, R 2 = 0,999. для 0,05% глюкозы: α = 0,002691, β = 0,123122, R 2 = 0,994.
Рисунок 2. Система гигантских волокон (GFS) демонстрирует возрастное увеличение задержки времени реакции. A. Схема анатомии GFS.B. Модель NEURON GFS. Стрелки указывают, где снимались выходные показания. C. Мембранный потенциал, зарегистрированный при моделировании модели в (B). Рисунок адаптирован из Augustin et al., 2018.
Дополняя это, Иван Молодцов вместе с коллегами ввели математическую модель, основанную на топологических свойствах геномной сети внутри особи, учитывая такие факторы, как размер сети (количество генов) и связность (среднее количество целевых генов на белок). В соответствии с законом смертности, разработанным в 1825 году Бенджамином Гомпертцом, эта модель подразумевает, что вмешательства, направленные на стабильность генной сети, окажутся более эффективными для увеличения продолжительности жизни, чем снижение молекулярного стресса (окислительного процесса). Это объясняет наличие долгоживущих организмов с более длительным крепким здоровьем по сравнению с близкородственными видами (Рис. 3–4). Исследователи предположили, что пожизненная транскрипционная стабильность организма может быть ключевым фактором, определяющим продолжительность жизни. Примером послужили долгоживущие морские ежи и голые землекопы. Учёные проанализировали стабильность простой модели генетической сети и обнаружили, что по своей природе она нестабильна и со временем претерпевает экспоненциальное накопление отклонений в регуляции генов, что приводит к смерти. Но если системы восстановления будут достаточно эффективными, то генная сеть может стабилизироваться, а генетическое повреждение останется ограниченным, что в итоге увеличит продолжительность жизни. Специалисты исследовали связь между стрессоустойчивостью и старением, и предположили, что нестабильность может обеспечить математическую основу закона Гомпертца. В то же время эта модель объясняет независимую от возраста смертность, наблюдаемую у некоторых исключительно долгоживущих животных.
Рисунок 3. Модель анализа минимальной стабильности для генной сети. В любой заданный момент времени геном состоит из ряда нормально экспрессируемых и дисрегулируемых генов. В протеоме накапливаются «дефекты», такие как белки, чрезмерно или недостаточно экспрессируемые из-за дисрегулируемых генов, которые удаляются с помощью систем контроля качества или оборота белков. Механизм восстановления ДНК контролирует эпигенетическое состояние генов и восстанавливает нормальный уровень экспрессии. Взаимодействие с окружающей средой повреждает как протеомную, так и геномную подсистемы, увеличивая нагрузку на компоненты обмена белка и восстановления ДНК. Параметры f, β, δ, p и c фигурируют в уравнениях.
Рисунок 4. Анализ основных компонентов профилей экспрессии генов у 20 стареющих мух, получавших под контролем обычное питание (Control) и диетическое с ограничением калорий (CR). Каждая точка представляет собой транскрипто́м для мух определённого возраста и диеты. По мере старения генетическая сеть накапливает ошибки регуляции, и уровни транскрипции изменяются в одном направлении, вплоть до предела, за которым жизнеспособность не может поддерживаться.
Искусственные сети
Рисунок 5
На рисунке 5A изображена нейронная сеть, реализующая полиномиальную функцию высокого порядка с одним входом. Она содержит один скрытый слой с 15 нейронами. Каждый из этих нейронов выводит значение на основе функции, показанной на рисунке 5B, известной как «функция активации». В этом примере функция активации представляет собой выпрямленную линейную единицу (ReLU), которая действует как карта идентичности для положительных значений и возвращает ноль для всех отрицательных входных значений.
На рисунке 5C показано влияние каждого нейрона (синие кривые) на выход и кумулятивный эффект всех предыдущих нейронов для вычисления целевой полиномиальной функции.
Предсказанные и целевые функции изображены на рисунке 5D.
Нейронные сети глубокого обучения (DNN), состоящие из нескольких промежуточных слоев, обладают свойством моделировать любую математическую функцию и революционизировать анализ изображений и распознавание объектов, демонстрируя беспрецедентную точность. В геномике и исследованиях старения DNN доказали свою ценность для определения GRN, деконволюции типов клеток и построения биологических часов.
Например, DNN были использованы в исследованиях GRN по регуляции лейкемии, а архитектура автокодировщика использовалась в исследованиях болезни Альцгеймера. Деревья решений нашли своё применение в оценке биологического возраста с более высокой интерпретируемостью, чем DNN.
Несмотря на эффективность методов искусственного интеллекта, проблемы сохраняются в ситуациях, требующих высокого уровня безопасности. Для решения этой проблемы появился такой метод построения достоверных прогнозов как конформное прогнозирование, предоставляющий метрики для количественной оценки достоверности прогнозов моделей. Конформное прогнозирование даёт представление о надёжности моделей ИИ для конкретных случаев его использования.
Перспективы
Глобальные совместные усилия способствовали интеграции многочисленных высокопроизводительных наборов данных в единую структуру. Например, был проведён комплексный анализ старения, воспаления и увядания отдельных клеток в различных органах. Активно реализуются более масштабные инициативы по описанию возрастных патофизиологических изменений в различных тканях. Учёные собирают вместе необработанные данные из проектов, исследующих механизмы, связанные с теми же заболеваниями, и создают международные консорциумы для изучения и картирования молекулярных особенностей здоровых людей и патологических молекулярных траекторий.
Изучение различных видов живых существ открывает перспективы для будущих терапевтических разработок. Например, в одном исследовании у китообразных был обнаружен 71 дублированный ген-супрессор опухолей, что потенциально объяснило их увеличенную продолжительность жизни и способность противостоять онкологическим заболеваниям. Обнаружение этих генов даёт возможность продвинуться в исследовании снижения роста опухолей и задержки их рецидивов у людей.
Остаточные сети, также известные как ResNets, эффективны в различных исследованиях. Например, исследователи использовали DNN с подмодулем ResNet для обнаружения и локализации участков инфаркта миокарда из сигнала электрокардиограммы с 12 отведениями.
Методы ансамбля позволяют создавать комплексные модели путём объединения нескольких моделей прогнозирования. Например, они позволили предсказать биологический возраст сердца по данным МРТ, объединив результаты сотен различных моделей сегментации для определения особенностей сердца. Ансамблевые методы предлагают возможность генерировать всеобъемлющие модели путём интеграции мультимодальных данных пациентов.
Заключение
Выявление общих механизмов старения среди различных видов животных и типов тканей показало, что взаимодействия между генами, белками, метаболитами и эпигенетическими метками образуют сложную, запутанную сеть, охватывающую процессы от молекулярного до организменного уровня. Достижения в экспериментальных методах и анализе данных подготавливают область, изучающую процессы старения к научным прорывам, позволяющим затормозить начало возрастных патологических изменений.
