ИИ помог создать комбинацию препаратов для лечения детей с редкой формой рака мозга
Специалисты Института исследований рака в Лондоне и Королевского фонда национальной системы здравоохранения имени Марседена разработали систему поддержки принятия врачебных решений для онкологов. Она обнаружила редкое сочетание препаратов для потенциально эффективного лечения детей с диффузной внутренней глиомой моста (быстрорастущей опухолью головного мозга), у которых есть мутация в гене ACVR1.
Идея создания системы поддержки врачей-онкологов принадлежит британскому стартапу BenevolentAI. Он занимается разработкой программ на основе ИИ, анализирующих научную литературу о различных заболеваниях и на основе полученных данных выдвигающих потенциально эффективные методы лечения. В этом исследовании авторы объединили платформу стартапа с данными о диффузной внутренней глиоме моста (ДВГМ), чтобы найти способ вылечить детей от этого заболевания.
Ключевой целью работы стала мутация в гене ACVR1. Она присутствует примерно у четверти детей, больных ДВГМ. На текущий момент не существует ни одного эффективного и одобренного метода лечения, нацеленного на эту мутацию. Например, одобренный препарат вандетаниб, которым лечат рак щитовидной железы, нацелен на ген ACVR1. Но у него есть проблемы с преодолением гематоэнцефалического барьера, из-за которых препарат не способен накапливаться в головном мозге.
Учёные вбили в программу все известные биомедицинские знания о заболевании, физиологии человека и действии различных препаратов, применяемых в ходе лечения. В ходе вычислений платформа выдала исследователям несколько потенциально эффективных сочетаний препаратов, среди которых был вариант с применением смеси из вандетаниба и эверолимуса. Оба препарата уже одобрены для лечения других форм рака и для применения на детях с ДВГМ и мутацией гена ACVR1.
Сочетание вандетаниба и эверолимуса показалось автором наиболее удачным. Вандетаниб нацелен на ген ACVR1, в то время как эверолимус отлично справляется с преодолением гематоэнцефалического барьера. Таким образом, их сочетание в перспективе могло улучшить состояние пациентов или даже вылечить их от рака.
После того, как комбинация препаратов доказала свою эффективность при лечении мышей, авторы перешли к испытаниям на четырёх детях с прогрессирующей формой ДВГМ. Все четыре ребёнка скончались по различным причинам. В частности, одного из детей в ходе исследования родители увезли за границу, где он и умер. У двух других на фоне применения стероидов и химиотерапии существенно ухудшилось состояние, из-за чего приходилось полностью останавливать или отменять лечение. Авторам не удалось договориться с родителями о посмертном изучении пациентов для установления причин смерти и ключевых факторов развития онкологии.
Ниже представлены последовательные МРТ-снимки ещё одного пациента — семилетней девочки, родители которой передали ткани мозга для посмертного изучения. Изначально применение препаратов вместе с лучевой терапией помогали лечению, но из-за меняющегося состояния ребёнка его приходилось приостанавливать. Например, в какой-то момент у ребёнка обнаружили гипертонию III-й стадии, связанную с приёмом вандетаниба. Лечение остановили, пока не удалось стабилизировать давление.
В итоге опухоль медленно продолжала прогрессировать. На 11 месяц из-за проблем с речью и атаксии препараты пришлось полностью отменить, на 20 месяц девочка умерла.
В процессе изучения тканей мозга авторы выяснили, что опухолевые клетки проникли по всему стволу головного мозга. Также авторы выявили мутацию гена KRAS_G12A, связанную с развитием устойчивости к вандетанибу. Вероятно, наличие этой мутации стало ещё одной причиной неудачи лечения.
В ходе работы авторы подтвердили способность вандетаниба напрямую ингибировать передачу сигналов как дикого, так и мутантного гена ACVR1. В этом контексте он оказался эффективнее остальных ингибиторов, таких как дазатиниб и кризотиниб. Кроме того, применение эверолимуса приводило к значительному повышению концентрации ингибитора в мозгу у мышей.
Первая фаза испытаний препаратов не привела авторов к однозначным выводам об эффективности сочетания лекарств. С одной стороны, анализ мозга семилетней девочки показал, что вандетаниб накапливался в тканях в достаточных количествах и оказывает тормозящее воздействие на клетки опухоли. С другой стороны, его применение вызывало побочные эффекты, из-за которых приходилось останавливать лечение. Авторы отмечают, что подобные эффекты наблюдаются и при применении других препаратов для лечения рака. Но здесь, вероятно, играли роль не только разницы в дозировках, но и приобретённые в ходе лечения мутации генов, вызывающих устойчивость к лекарствам.
В последующих исследованиях авторы продолжат изучать потенциал сочетания вандетаниба и эверолимуса. Они также отметили исключительную роль платформы ИИ в анализе научной литературы и поиске лекарств от этой пока неизлечимой формы рака.
Материалы исследования опубликованы в статье «Repurposing vandetanib plus everolimus for the treatment of ACVR1-mutant diffuse intrinsic pontine glioma» в журнале Cancer Discovery DOI: 10.1158/2159–8290.CD-20–1201.
