AccelEpi, или Как EPAM помогла в тестировании лекарств против эпилепсии03.08.2015 15:33

Эпилепсия. Представление обычных людей об этой болезни складывается из множества мифов и предрассудков. Зачастую даже сами больные находятся во власти подобных предубеждений, одним из которых является то, что эпилепсия неизлечима. Однако правильно подобранные лекарства могут помочь человеку начать новую жизнь — без болезни.

О платформе, предназначенной для испытания новейших препаратов против эпилепсии, и о том, какое отношение к ней имеет EPAM, читайте далее в статье.

Причины и предубеждения

Эпилепсия — одно из самых распространенных психоневрологических заболеваний, характеризующееся повторяющимися припадками, ведущими к нарушению двигательных, чувствительных, вегетативных или мыслительных функций и возникающими в результате чрезмерных разрядов нервных клеток в коре головного мозга. По данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире около 50 миллионов человек страдают эпилепсией; 80% из них проживают в развивающихся странах.

Наиболее общим типом является идиопатическая эпилепсия, то есть не имеющая установленных причин. Чаще всего в данном случае заболевание обусловлено генетически. Причинами вторичной эпилепсии могут быть аномалии развития головного мозга, черепно-мозговые травмы, в том числе сильный удар по голове, нейроинфекции, инсульт, новообразования.

Эпилепсия — болезнь, известная с древнейших времен и окруженная многочисленными мистериями. В древней Греции и Риме ее связывали с магией и называли «священной болезнью» — считалось, что подобным образом боги наказывали людей, ведущих неправедный образ жизни. Гиппократ, величайший врач древности, полагал, что приступы провоцируются солнцем, ветром и холодом, которые изменяют консистенцию мозга. В эпоху Средневековья перед болезнью преклонялись, так как многие великие люди, святые и пророки страдали от этого расстройства. В то же время заболевания опасались, так как считалось, что оно неизлечимо и передается через дыхание больного во время приступа.

В настоящее время отношение к эпилепсии также достаточно неоднозначно. У больных неполный доступ к медицинскому страхованию и страхованию жизни, они лишены возможности получить водительские права и, помимо прочего, сталкиваются с препятствиями при устройстве на некоторые виды работ. В законодательстве многих стран наблюдается дискриминация по отношению к людям, страдающим этим недугом. Так, например, в Китае и Индии эпилепсия считается достаточным основанием для запрета или аннулирования браков, а до 1970-х годов в США на законных основаниях могли отказать в доступе в общественные здания. В России этот диагноз является абсолютным противопоказанием для работы преподавателем, актером, в медицинской и военной сферах. Получение образования, занятия спортом, создание семьи, посещение дополнительных занятий — вот неполный список тех ограничений, с которыми сталкиваются больные. И, как правило, эти ограничения надуманы и преувеличены.

Специалисты Всемирной организации здравоохранения считают, что при адекватном лечении примерно у 70% пациентов возможно полное отсутствие приступов. А это значит, что больные ничем не будут отличаться от остальных людей.

AccelEpi — лауреат Bio-IT World Best Practices Awards

Для того, чтобы улучшить качество жизни больных эпилепсией, ведется непрекращающаяся работа над совершенствованием формул лекарств, а также созданием новых препаратов. Процесс разработки нового средства длится около десяти лет и включает в себя многочисленные этапы тестирования. Как правило, тестирование проводится на животных, обычно на мышах. Однако в случае разработки лекарств против эпилепсии возникают существенные трудности — у мышей это заболевание не встречается. Тем не менее, припадки у грызунов можно вызвать. Более того, существуют технологии, позволяющие стимулировать появление у мышей спонтанных эпилептических припадков в течение длительного времени, что наиболее точно отражает протекание эпилепсии у человека.

Командой EPAM Life Science была разработана платформа AccelEpi — аппаратно-программный комплекс для автоматического обнаружения и регистрации эпилептических припадков у грызунов на основе акселерометрических данных. Это первое в мире решение, которое позволяет автоматически определять припадки неинвазивным способом.

Платформа помогла заказчику перейти от измерения способности тестируемых лекарств подавлять единичные вызванные приступы к проактивному мониторингу того, как эти препараты влияют на темп естественных приступов в условиях, приближенных к реальным.

Создание платформы: причины

Тестирование лекарства происходит следующим образом. У большого количества грызунов стимулируется появление припадков, затем их разделяют на две группы: первой начинают вводить тестируемое лекарство, а вторая выступает в качестве контрольной. Длится эксперимент не менее двух-трех недель. По истечении этого времени ученые анализируют частоту и характер протекания припадков в обеих группах и делают выводы. Однако для того, чтобы изучить изменения в протекании припадков, их необходимо обнаружить. Одним из принципиально возможных способов является анализ энцефалограммы — вариант дорогостоящий, требующий вживления в мозг каждой мыши электродов. Кроме того, продолжительное крепление на голове животных электрода и поворотного кабеля может привести к нежелательным изменениям в их поведении.

Существует и альтернатива: опытный специалист может идентифицировать припадки, просмотрев видеозапись. Но здесь и заключена основная сложность: нужно отсмотреть 64 — столько мышей используют для эксперимента — видеоролика продолжительностью в три недели. А это 32256 часов! Даже если просматривать запись в ускоренном режиме, процесс отнимает слишком много времени.

У заказчика появилась идея, как можно реально осуществлять детектирование припадков в течение длительного периода времени. Поскольку животное во время приступа движется весьма специфичным образом, было предложено использовать акселерометр, который легко закрепляется на спине животного, для программного обнаружения похожих на припадок промежутков времени. Кроме того, предлагалось записывать видеосигнал синхронно с сигналом акселерометра — это позволило бы просматривать подозрительные участки, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие припадка у конкретной мыши в рассматриваемый момент. Для воплощения своей задумки заказчик обратился в EPAM Life Science.

Какие сложности стояли перед разработчиками?

Перед подразделением Life Science встала нетривиальная новая задача разработки алгоритма, позволяющего отыскивать припадки по акселерометрическому сигналу. Кроме того, решение в целом должно было отвечать следующим требованиям:

Тестирование должно проводиться без использования энцефалограммы.
Должно быть одновременное отслеживание поведения всех 64 животных в течение нескольких недель.
Данные, предоставляемые платформой, должны быть такими же точными (и даже точнее), как при просмотре специалистом.
Должна быть возможность одновременного просмотра видео и сигнала акселерометра.

Для решения всех поставленных задач и была создана AccelEpi. Комплекс состоит из 64 клеток, оборудованных видеокамерами и устройствами для передачи и записи акселерометрического и видео сигналов, а также программной части.

Программная часть платформы состоит из трех главных компонентов:

Клиента для планирования экспериментов, позволяющего создавать и описывать исследования на живых организмах, вручную записывать информацию о событиях, произошедших в лаборатории, и удаленно контролировать течение эксперимента.
Сервера для сбора и обработки данных, который ежечасно получает и обрабатывает данные акселерометра, идентифицирует припадки и записывает информацию о двигательной активности мыши в течение заданного времени.
Клиента проверки данных, позволяющего ученым отсматривать, проверять и оценивать все приступы, обнаруженные алгоритмами, и вносить конечные результаты в базу данных AccelEpi.

Алгоритмы

Самый сложный элемент в создании подобной платформы — алгоритм, анализирующий сигнал акселерометра и выделяющий участки, похожие на припадки, с точностью до секунды. Обычно приступ происходит раз в день и длится максимум две минуты.

Распознавание приступа алгоритмом происходит на основе данных о поведении грызунов во время припадка и проходит следующие стадии:

Предварительная обработка данных. На данной стадии сглаживается сигнал и уменьшается уровень шума в нем с использованием полосового фильтра Баттерворта и техник удаления выбросов.
Главная стадия распознавания припадка (стадии неподвижности). Здесь происходит распознавание припадка с помощью скрытой Марковской модели.
Распознавание стадий, предшествовавших и последовавших за стадией неподвижности. Здесь более четко обозначаются границы припадка, позволяющие определить продолжительность приступа. Для определения точек перехода используется CUSUM — метод.
Стадия принятия решения. Основываясь на некоторой штрафной функции, алгоритм определяет, насколько данная последовательность похожа на образцы припадков, имеющиеся в базе данных.

Определяющей в этом процессе является стадия распознавания периода неподвижности, поэтому давайте сразу перейдем к ней.

Расчет отличительных черт

В условиях недостатка тренировочных данных требовалось выбрать минимальное количество переменных. На основе анализа возможностей, предоставляемых различными доступными численными характеристиками акселерометрического сигнала, для использования были выбраны:

Средняя адаптивная частота.
Вариация сигнала.

Для расчета первой характеристики используются следующие формулы:

где s (t) — это начальный сигнал, w (t) — средняя частота, f (t) — значение сигнала после прохождения через фильтр Баттерворта, df (t) — производная сигнала после прохождения через фильтр, — постоянные величины, t — это дискретное время, измеряемое в моментах времени, r (t) — дополнительная переменная, которая оценивает производительность градиента. Известно, что r (0)=f (0)=df (0)=0. Предположим, что t начинается с единицы, тогда все переменные равняются нулю для всех отрицательных значений t.

Вторая характеристика рассчитывается по следующей формуле:

где n — это количество моментов времени за выбранный интервал, в нашем случае n = 500 моментов.

Идентификация припадков

Для распознавания припадков использовалась скрытая Марковская модель со следующими характеристиками и параметрами:

Число скрытых состояний N и множество состояний S. В нашем случае таких состояний три:
Стационарные вероятности матрицы переходов между состояниями:

Данная характеристика содержит шесть неизвестных параметров.
Распределение наблюдаемых характеристик для каждого из состояний. В нашем случае, вектором наблюдаемого признака является двумерный гауссовский вектор, и мы должны оценить 15 дополнительных параметров (среднее значение и ковариационную матрицу для каждого состояния):
Начальная вероятность наблюдения процесса в каждом из состояний:

Возможные значения для всех параметров, упомянутых выше, рассчитывались по следующим формулам:

где тильда над x означает оценку соответствующего параметра x модели; — наблюдаемая величина характеристики p в момент t; S (t) — оценка специалистом состояния мыши в момент t; I (A) равно истинному значению выражения А, то есть оно равняется 1, когда А истинно, либо 0, когда ложно; n — размер обучающей последовательности.

Нам необходимо было разработать отдельный алгоритм для двенадцатичасового периода со светом и двенадцатичасового периода без света.

Финальная классификация состояния производится в соответствии с алгоритмом Витерби.

Что в итоге

AccelEpi позволила заказчику впервые на практике отслеживать появление эпилептических припадков у значительного числа мышей в течение длительного времени и проводить тестирование лекарств против эпилепсии в объёмах, необходимых для исследовательских проектов в фармацевтической отрасли.

У системы существенно более низкая стоимость проведения эксперимента по сравнению с гипотетическим анализом в ручном режиме: для обработки результатов шестинедельного эксперимента над 64 мышами требуется 14 человеко-дней вместо 360 при полном просмотре (при условии ускорения видео в 6 раз). Алгоритм распознавания припадка продемонстрировал большую точность результатов распознавания на наборе данных для валидации, чем смогли показать двое из трех экспертов, и позволил использовать в проектах истинные модели развития болезни.

Послесловие

Новые возможности для тестирования лекарств сделают разработку противоэпилептических средств более эффективной. И, следовательно, улучшат качество жизни больных эпилепсией, открывая для них возможности, которые раньше были недоступны.

Команда проекта:

Разработка алгоритма распознавания — Владимир Шварц и Сергей Кокорин.
Создание технологического комплекса — Владимир Давыдов, Дмитрий Робин и Михаил Серков.