[Перевод] Классифицировать старение организма, чтобы помочь стареющему населению
1 ноябре в журнале Science вышло обращение ученых, исследователей старения, к Всемирной Организации Здравоохранения о том, что надо на старение не просто смотреть, а как-то классифицировать его с медицинской точки зрения. Проще говоря, предлагают старение признать болезнью, диагностировать на различных этапах и лечить. Это политически важная статья, поэтому мы её полностью перевели и публикуем. Обратите внимание на потрясающий список мест работы ученых, он приведен в конце.
В статье довольно хорошо изложен взгляд на медицинские аспекты старения. Однако, от нашего внимания не ускользнул и тот факт, что статья содержит значительный акцент на сенолитические вмешательства и в ней придано большое значение роли сенесцентных клеток в старении. Нам кажется это аспект требует развернутого обсуждения. Итак сама статья:
Во всем мире граждане живут в течение длительных периодов, подверженные болезням, связанными со старением, и мультиморбидностью. Учитывая неудовлетворенные клинические, медицинские, трудовые и экономические потребности стареющего населения, нам нужны вмешательства и программы, которые восстанавливают ткани и органы и предотвращают и устраняют связанные со старением повреждения, болезни и старческую астению (1).
В попытке решить эти проблемы Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) призвала принять всеобъемлющие меры общественного здравоохранения в рамках международной правовой базы, основанной на законе о правах человека (1).
Тем не менее, для проведения клинических испытаний необходимо диагностировать заболевание и назначить лечение, необходим соответствующий код классификации болезней, принятый на национальном уровне в Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ).
Такие классификации и этапы являются основополагающими для управления здравоохранением и взаимодействия между правительственными организациями и межправительственными органами. Мы описываем систематический и всеобъемлющий подход к классификации и постановке стадий заболеваний, связанных со старением организма, на уровне органов и тканей, чтобы обеспечивать соответствующие вмешательства и клиническое руководство, системы, ресурсы и инфраструктуру.
Через МКБ ВОЗ осуществляет надзор за международным одобрением классификаций и стадий заболеваний, которые впоследствии принимаются правительственными и регулирующими органами на национальном уровне для использования в эпидемиологических, клинических и управленческих контекстах.
Информация для представления классификации структурирована так, чтобы описать периоды, тяжесть и патологию заболевания, такие компоненты, как этиология, проявление, лечение и диагностику.
Старение организма, старение отдельных тканей и возрастные повреждения, болезни и дряхлость в настоящее время классифицируются и определяются в рамках МКБ, но несистематическим и непонятным образом, включая классификационные коды старения кожи, гериатрию, возрастное снижение когнитивных способностей (Code R54: Senility) и пожилой возраст (Code MG2A: Old age) в дополнение к связанным со старением заболеваниям, таким как рак, сердечно-сосудистые заболевания и деменция.
В рамках этой системы у пациента может быть заболевание, классифицированное в одном органе, которое не классифицировано в другом органе, с возможностью неучтенного лекарственного воздействия в дистальных органах.
Из-за отсутствия классификаций и стадий, развивающаяся патология может не регистрироваться и не лечиться. Лекарства, которые предотвращают или обращают вспять эту патологию, могут не выписываться пациенту. Современные практики включают в себя неполные и неточные подходы и классификацию пациентов как «подверженных риску заболевания», не включают предварительную классификацию заболеваний и передовые подходы классификаций патологии.
Наша цель состоит в том, чтобы расширить и, в случае необходимости, заменить эти подходы. Доводы о том, что отсутствие классификации стадий старения органов на данный момент не позволяет полноценно лечить пациента могут дать юридическое обоснование для действий. Правительства и ВОЗ обязаны изменить текущие положения, чтобы системы классификации были систематическими и всеобъемлющими.
На наш взгляд, систематическая и всеобъемлющая классификация и определение стадий старения и болезней, связанных со старением, на системном, органном, тканевом и метаболическом уровнях легко достижимы путем синтеза уже существующих баз знаний (2–10).
Старение тканей и органов определяется аналогично старению организма на уровне тканей и органов и включает патологические и патогенные признаки старения органов и клеточного старения, включая снижение функций органа, уменьшение объема органа через потерю клеток, дисфункцию стволовых клеток, укорочение теломер, связанный с клеточным старением секреторный фенотип (SASP), воспаление, бремя ядерных и митохондриальных мутаций, агрегацию белка, снижение геномной стабильности, эпигенетическую дисрегуляцию, старение внеклеточного матрикса и конечные продукты гликирования, стеатоз и полиплоидизацию (2–10).
Старение организма на уровне тканей и органов, которое может включать репликативное клеточное старение, имеет патологические и патогенные характеристики (2–10). Хотя репликативное клеточное старение может оказывать защитное действие по отношению к онкогенезу, мы утверждаем, что репликативное клеточное старение может быть патогенным (2–4, 8, 9), нацеленным на определенные ткани и изменение патологического состояния старения тканей и органов может применяться в лечении сопутствующих состояний и в любых профилактических и восстановительных подходах.
Циркулирующая ДНК может быть прослежена до ткани происхождения (11), что может включать биомаркеры, специфичные для органа и ткани, для связанных со старением заболеваний и синдромов по степени тяжести.
Нагрузка сенесцентными клетками и секреторные факторами, связанными со старением, также были оценены ранее по белкам плазмы (9), в дополнение к исследованиям на людях, с удалением сенесцентных клеток с применением сенолитиков, демонстрирующим улучшение общего физического состояния (10).
Сравнительная биология демонстрирует, что клеточное и организменное старение варьируются в зависимости от типа клеток и вида, при этом некоторые линии клеток являются биологически бессмертными, а некоторые организмы пренебрежимо стареющими, сохраняя свои регенеративные способности и устойчивость к раку (12, 13).
Потенциальные преимущества такой системы классификации включают:
(i) улучшения понимания биологии и патологии тканей и органов, включая ускоренное старение органов и тканей от прогероидных расстройств, болезней обмена веществ и внешних причин, таких как химиотерапия и радиотерапия, посредством улучшения диагностических критериев, разработки требований, и проведенных согласно новым критериям клинических исследований;
(ii) разработки и поиск из уже существующих лекарственных средств на основе более точно описанных заболеваний и стадий, в том числе повышение точности и полноты показаний, стадирования, а также повышение доступности и полноты функциональных конечных точек (functional end points);
(iii) разработку лекарств по новым нормативам;
(iv) модели доклинических испытаний, соответствующие предлагаемым классификациям и стадиям;
(v) клинические испытания со стратификацией и отбором пациентов, связанных с показаниями, мультипоказаниями, многоэтапными показаниями, комбинированными схемами, мультимодальной терапией, улучшенными конечными точками и дифференциальными ответами;
(vi) стратегию персонализированной медицины;
(vii) раннюю диагностику, раннюю профилактику и реабилитацию;
(viii) медицинскую статистику в целом
(ix) медицинские записи и МИС с системами принятия решений;
(x) возможности вмешательства при сложных поздних стадиях и коморбидных состояниях;
(xi) смягчения возрастных факторов риска при назначении и операции;
(xii) профилактического, восстановительного и реабилитационного подходов и планирования лечения;
(xiii) исходов для пациентов;
(xiv) статистика, политика и ресурсы общественного здравоохранения
Мы предлагаем, чтобы системы классификации и стадий старения органов и тканей и связанных с ними заболеваний создавались как коды заболеваний ICD ВОЗ с соответствующими общими кодами расширения, поскольку они относятся к стареющей, атрофической, патологически ремоделированной, кальцифицированной и иным образом метаболически дисфункциональной ткани.
Это должно включать подклассификации для каждого подтипа ткани и заболевания и соответствующие коды расширения для определения стадии и степени тяжести от практически нулевого старения ткани, атрофии, патологического ремоделирования, кальцификации и метаболической дисфункции.
Коды должны быть классифицированы по этиологии и патологии, с подклассификацией тканей и клеток для учета различий в скоростях старения на уровне тканей, органов и организмов; наличий повреждений во время развития и в течение всей жизни; и для разработки хронологической возрастно-независимой структуры патологии органов и тканей с ассоциированными фенотипами и биомаркерами.
Полный набор классификаций — ICD-Aging-related (ICD-A) или иначе ICD-Senescent (ICD-S) — должен использоваться для старения, атрофической, паталогически ремоделированной, кальцинированной и метаболически дисфункциональной ткани для каждого органа и железы.
Как и в случае кодов, относящихся к классификациям рака, мы предлагаем «Senescent»(Сенесцентый),
«Senescent Secretory»(Связанный со старением секреторный фенотип), «Atrophic»(Атрофический),
«Calcified»(Кальцифицированный) и
«Uncertain whether Senescent or «Effectively Zero Senescence.»(Неопределенно, является ли cенесцентным или » Эффективно нулевое клеточное старение »).
Мы предполагаем, что коды старения, атрофии, патологического ремоделирования, кальцификации и метаболической дисфункции с клеточно-специфической подклассификацией каждого органа и ткани, сопоставимые с классификациями МКБ-О (онкология), будут работать в соответствии с существующими связанными с возрастными заболеваниями кодами, такими как деменция, рак и сердечно-сосудистые заболевания и другими системными, метаболическими и инфекционными кодами, чтобы обеспечить всеобъемлющую и систематическую классификацию заболеваний.
Гиперпролиферативные ткани должны быть соответствующим образом закодированы в такой структуре. Любые такие классификации, относящиеся к старению тканей, которые были разработаны на специальной основе, такие как старение кожи, должны быть отформатированы и объединены с предложенной всеобъемлющей и систематической классификацией и структурой, изложенной здесь, включая классификацию связанных со старением кодов «в качестве кода этиологии и причинности (14) (классификация ICD ВОЗ, представленная SRGC и BLB, представлена в дополнительных материалах).
0-V система стадирования для старения тканей и 0-X шкала тяжести для атрофии, ремоделирования, кальцификации и метаболической дисфункции, связанной со старением, на наш взгляд является наиболее подходящей, при этом »0» означает практически нулевое старение тканей и ноль патологической атрофии, ремоделирования, кальцификации или метаболической дисфункции.
Система стадирования для стареющей ткани, сравнимая с классификацией злокачественных опухолей TNM (TNM), может быть полезна для воспалительного и патологического секреторного фенотипа стареющей ткани (SASP).
Мы предлагаем разработать классификацию cтареющей ткани для определения cенесцентности, секреторного фенотипа стареющей ткани, патологической атрофии, ремоделирования и кальцификации (SSeARC).
Обоснование для предложения шкалы тяжести стадий и патогенной системы стадий старения органов и тканей основывается на онкологических классификациях, в которых клетки, которые избегают патологического фенотипа клеточного старения, становятся злокачественными с прогрессирующими и дистальными тканевыми эффектами. Эти клетки имеют как TNM классификацию, так и системы с градацией от 0 до IV.
Предполагается, что конкретные маркеры различаются в зависимости от ткани, органа и местоположения в теле, а также от соответствующих шкал и степени тяжести. Этапная система могла бы классифицировать сенсибилизирующую ткань по фактическому отсутствию патологии старения органов и тканей, а также по внешнему виду, особенностям и диагностическим критериям.
Стадия I может включать клетки, близкие к старению, с минимальным патологическим изменением;
стадия II может включать присутствие сенесцентных клеток с минимальным патологическим эффектом;
стадия III может включать присутствие сенесцентных клеток и сшивок внеклеточного матрикса (КПГ) с начальной стадией патологии;
стадия IV может включать в себя наличие сенесцентных клеток и сшивок в с началом возрастного заболевания;
стадия V может включать в себя признаки заболевания органа, ткани и репликативного старения, способного вызвать летальный исход.
Характеризация патологии атрофической ткани и патологического ремоделирования и связанных с этим пороговых уровней могут включать гистопатологические и функциональные исследования в сочетании с данными полученными из эпидемиологических исследований и персонализированной медицины с классификацией болезней тканей и органов, включая соответствующие структурные, функциональные и клинические критерии.
Мы предусматриваем, что атрофическое, патологическое ремоделирование, кальцификацию, системную и метаболическую дисфункцию, связанные со старением классификации должны быть классифицированы и организованы аналогичным образом.
Диагностические критерии могут включать ряд неинвазивных и минимально инвазивных тестов и включают функциональную визуализацию; биопсию; биомаркеры; и панели биомаркеров с гистопатологией и омиксными тестами по мере необходимости (7, 9, 10, 15).
Классификация патологии, внешнего вида, особенностей и диагностических критериев будет включать в себя сходство между органами и тканями, связанными с фундаментальными процессами тканевого старения и повреждения органов и тканей и специфических для органов и тканей признаков.
Клинические биомаркеры должны быть разработаны для классификации старения тканей по качеству классификации и стадии, подходящие для клинической практики.
Чтобы проиллюстрировать предлагаемую систему классификации и стадийности, 55-летний пациент мужского пола европеец при общем медицинском осмотре может иметь ряд мультиморбидностей включая атрофию мышц III, и стадию II старения мышц; IV стадия старения сосудо вычисленную через артериальной жесткостью, измеренную по скорости пульсовой волны; и атеросклероз типа III, диагностированный с помощью магнитно-резонансной томографии и анализа крови.
Клинические рекомендации включают в себя следующее: рекомендации по лечению одним или несколькими сенолитическими вмешательствами, которые воздействуют на старение сосудов или мышц и атеросклеротическую бляшку, принимая во внимание дифференциацию стадий поражения, характерных для конкретного органа, и режим упражнений, направленных на замедление старения и связанной с ним атрофии мышц и атеросклероза, в то же время предотвращая прогрессирование всех стадий старения.
Саркопению следует включать систематическим и комплексным образом наряду со старением, атрофией, ремоделированием и кальцификацией каждой ткани, железы и органа.
Мы утверждаем, что атрофия и ремоделирование тканей имеют патологические эффекты и эти эффекты можно увидеть в шишковидной железе, сердце (атрофия сердечной мышцы), а также инволюцию и ремоделирование тимуса.
Мы предлагаем, чтобы систематическая и всеобъемлющая структура охватывала все ткани, органы и железы всех функциональных масштабов, включая сердце и сосудистую сеть, нервную систему, глию, шишковидную железу и гематоэнцефалический барьер.
Необходимо рассматривать старение, атрофию, ремоделирование и кальцификацию по отношению к железам, лимфатическим узлам и костному мозгу в дополнение к любым соответствующим популяциям клеток крови, связанным с иммуносенесценцией и тканями, которые функционируют, как барьеры или связаны с фильтрацией и микробной нагрузкой.
Метаболические заболевания должны быть надлежащим образом классифицированы для клинических испытаний и лечения, в том числе заболевания, которые ускоряют старение органов и тканей, а также для пациентов как со стареющими тканями и органами, так и с сопутствующими патологическими и инфекционными заболеваниями, которые поражают несколько тканей и органов в сочетании.
«Под угрозой возрастных заболеваний» следует рассматривать в отношении всех без исключения признаков, связанных со старением, в отношении пунктов, перечисленных здесь, а также для улучшения подходов к лечению лиц, подверженных риску заболевания и предрасположенным к заболеваниями.
Общая систему подсчета очков следует разрабатывать для каждого органа и для пациентов, у которых сочетается старение органов и тканей, патологическое ремоделирование, метаболические повреждения, атрофия и классификацию болезней, связанных со старением, для совокупной оценки повреждения и старения органа и для вычисления общего статуса состояния пациента.
Существуют множественные проблемы, которые необходимо преодолеть для комплексной характеристики заболевания, включая разработку подтипов, стадий, молекулярные механизмов и биомаркеров.
Однако такие заболевания, как опухоли, были классифицированы как новообразования и определены как доброкачественные или злокачественные до какой-либо генетической характеристики их.
Старение кожи уже классифицировано в ICD и проводится в отсутствие полного понимания молекулярных причин старения органов. Ограничения для всесторонней молекулярной характеристики заболевания могут присутствовать в отношении (i) классификаций заболеваний, связанных с молекулярным метаболизмом, (ii) степени тяжести заболевания, основанных исключительно на молекулярных механизмах и биомаркерах, и (iii) развития молекулярных биомаркеров в связь с классификациями ВОЗ и МКБ и критериями диагностики.
Организация Объединенных Наций и ВОЗ должны поддерживать усилия по в рамках политики ВОЗ, направленной на здоровое старение. ВОЗ, Международное агентство по исследованию рака (МАИР) и другие соответствующие группы должны разработать такие классификации и системы стадирования старения органов и тканей, включая основную патологию, внешний вид, особенности и диагностические критерии.
Учитывая глобальное значение стареющего общества, правительствам и межправительственным органам следует участвовать в разработке и поддержке соответствующих классификаций и согласовании с согласованной политикой и ресурсами здравоохранения.
Правительствам следует рассмотреть возможность подачи такого предложения на рассмотрение Всемирной ассамблеи здравоохранения для ратификации, чтобы повторить успехи МКБ-О и МАИР в отношении органов и тканей.
Мы утверждаем, что орган ВОЗ, соразмерный с МАИР, должен быть создан для разработки классификаций и стадий старения, или в противном случае полномочия МАИР будут расширены, чтобы включать в себя старение органов и тканей и связанные с ними заболевания в дополнение к раку.
Требования изменения политики и подключения ресурсов для разработки классификации старения органов и тканей, включают те же соображения, что и в классификациях и стадиях онкологии.
В качестве аналога классификаций и систем стадирования ICD ВОЗ, следует разработать соответствующие доклинические модели, включая разработку специфичных для организма, органов и тканей аналогов классификаций ICD ВОЗ и этапов для характеристики патологии заболеваний и разработки лекарственных средств.
Всесторонняя и систематическая классификация и стадирование старения органов и тканей через патологическое моделирование, атрофию, кальцификацию и метаболические изменения, связанные со старением, является неотложной и неудовлетворенной потребностью.
Предлагаемые рамки классификации и стадирования предназначены для использования независимо или в сочетании с существующими классификационными кодами дополняющим образом при диагностике, профилактике и лечении заболевания.
Предложенный подход дополнит существующие коды болезней и синдромов, которые уже признаны, для улучшения результатов лечения пациентов и повышении эффективности общего ухода за пациентами за счет устранения пробелов в международном управлении здравоохранением.
Мы приглашаем правительства и Всемирную организацию здравоохранения к сотрудничеству, а также членов научного и медицинского сообщества, чтобы внести свой вклад в эти усилия, в том числе посредством обратной связи, консенсусного развития, а также разработки и использования предложенных систем классификации, постановки и критериев заболевания.
Ссылки:
1. WHO, World Report on Ageing and Health (WHO, 2015); who.int/iris/handle/10665/186463. 2. A. Hernandez-Segura, J. Nehme, M. Demaria, Trends Cell Biol.28(6), 436 (2018).
3. J.P. Coppé et al., PLOS Biol.6, e301 (2008).
4. J.L. Kirkland, Pub. Pol. Aging Rep.23, 12 (2013).
5. C. López-Otín, M.A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, G. Kroemer, Cell153, 1194 (2013).
6. A.J. Freemont, J.A. Hoyland, J. Pathol.211, 252 (2007).
7. A. Bürkle et al., Mech. Ageing Dev. 151, 2 (2015).
8. D. Muñoz-Espín, M. Serrano, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.15, 482 (2014).
9. T. Tanaka et al., Aging Cell.1 7, 5 e12799 (2018).
10. J.N. Justice et al., EBioMedicine40, 554 (2019).
11. M.W. Snyder, M. Kircher, A.J. Hill, R.M. Daza, J. Shendure, Cell164, 57 (2016).
12. S. Piraino, F. Boero, B. Aeschbach, V. Schmid, Biol. Bull.190, 302 (1996).
13. R.J. Buffenstein, Comp. Physiol. B178, 439 (2008).
14. S.R. G. Calimport, B.L. Bentley, Rejuv. Res.22, 281 (2019).
15. Unity Biotechnology, «An exploratory clinical study to investigate biomarkers of senescence in patients with osteoarthritis of the knee,» identification no. NCT03100799 (2017); clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03100799
Авторы: Stuart R.G. Calimport1,2*, Barry L. Bentley3,4, Claire Stewart5, Graham Pawelec6,7, Angelo Scuteri8, Manlio Vinciguerra9, Cathy Slack10, Danica Chen11, Lorna W. Harries12, Gary Marchant13,14, G. Alexander Fleming15,16, Michael Conboy17, Adam Antebi18,19, Garry W. Small20, Jesus Gil21,22, Edward G. Lakatta23, Arlan Richardson24,25, Clifford Rosen26,27, Karoly Nikolich28,29, Tony Wyss-Coray29, 30, Lawrence Steinman31, Thomas Montine32, João Pedro de Magalhães1, Judith Campisi33,34, George Church35,36
Аффеляции:
1. Университет Ливерпуля, Институт старения и хронических заболеваний, Интегративная геномика группы старения, Великобритания.
2. Университет колледж Лондон, Школа жизни и медицинских наук, Сотрудничество для продвижения устойчивого медицинских инноваций, Великобритания.
3. Кембриджский университет, колледж Магдалины, Кембридж, Великобритания.
4. Открытый университет, факультет науки, технологии, инженерии и математики, Милтон-Кейнс, Великобритания.
5. Ливерпульский университет Джона Мура, Школа спорта и физических наук, Ливерпуль, Великобритания.
6. Тюбингенский университет, кафедра иммунологии, Тюбинген, Германия.
7. Научно-исследовательский институт медицинских наук Севера, Садбери, Онтарио, Канада.
8. Университет Сассари, отделение медицинских, хирургических и экспериментальных наук, Сассари, Италия.
9. Международный клинический исследовательский центр, Университетская больница Св. Анны, Брно, Чешская Республика.
10. Астонский университет, школа наук о жизни и здоровье, Бирмингем, Великобритания.
11. Калифорнийский университет, Беркли, Nutritiona lSciences & Toxicology, Беркли, Калифорния, США.
12. Университет Эксетера, колледж медицины и здравоохранения, Эксетер, Великобритания.
13. Университет штата Аризона, Юридический колледж Сандры Дэй О'Коннор, Аризона, США.
14. Университет штата Аризона, центр права, науки и инноваций, Аризона, США.
15. Kinexum Inc, Вашингтон, округ Колумбия, США.
16. Tolerion Инк, Портола Вэлли, Калифорния, США.
17. Калифорнийский университет, Беркли, отделение биоинженерии, Беркли, Калифорния, США.
18. Институт биологии старения им. Макса Планка, Кельн, Германия.
19. CECAD, Кельнский университет, Кельн, Германия.
20. Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Школа медицины и долголетия Дэвида Геффена, Лос-Анджелес, Калифорния, США.
21. Имперский колледж Лондона, факультет медицины, Институт клинических наук, Лондон, Великобритания.
22. MRC лондонский Институт медицинских наук, Лондон, Великобритания
23. Национальный институт старения, Лаборатория сердечно-сосудистой науки, Балтимор, Мэриленд, США.
24. Университет Оклахомы, медицинский научный центр, отделение гериатрической медицины, Норман, Оклахома, США.
25. Медицинский центр по Делам ветеранов Оклахома-Сити, Оклахома-Сити, Оклахома, США.
26. Научно-Исследовательский Институт медицинского центра штата Мэн, Портленд, США.
27. Медицинский факультет Университета Тафтса, медицинский факультет, Медфорд, Массачусетс, США.
28. Стэнфордский университет, кафедра психиатрии и поведенческих наук, Калифорния, США
29. Alkahest Inc, Сан-Карлос, Калифорния, США.
30. Stanford University, Glenn Center for Aging, Neurosciences Institute & National Institutes of Health, Исследовательский центр болезни Альцгеймера, Стэнфорд, Калифорния, США
31. Стэнфордский университет, Неврология и неврологические науки, Педиатрия, Научно-исследовательский институт здоровья матери и ребенка, Институт неврологии у Цай, Стэнфорд, Калифорния, США
32. Стэнфордский университет, отделение патологии, Институт неврологии у Цай, Стэнфорд, Калифорния, США.
33. Институт Бак по исследованию старения, Новато, Калифорния, США.
34. Unity Biotechnology Inc, Брисбен, Калифорния, США.
35. Гарвардский университет, Гарвардская медицинская школа, институт Висса и Национальный институт здоровья Центр передового опыта в области геномики Кембридж, Массачусетс, США.
36. Массачусетский Технологический институт, Кембридж, Массачусетс, США
Перевела Евгения Малышева.
